多发性骨髓瘤疗效评估和监测(2)

缓解标准

对MM缓解评估的监测开始于上世纪60年代，主要基于血中M蛋白减少15g/l以上或血红蛋白增加2g/dl以上。随后提出缓解的定义是至少单克隆物质减少50%，鉴于髓外病变也是反应的重要部分，要求浆细胞瘤缩小至少50%。西南肿瘤化疗研究组（SWOG）也建立了相应的标准，同时考虑到血清中M蛋白、尿轻链蛋白的合成指数的下降，以及低蛋白血症和贫血的纠正。直到上世纪90年代末，一种新的几乎全世界性的标准才被采纳。苏州大学附属第二医院血液科傅晋翔

简言之，CR需要血清和尿免疫固定电泳中原始骨髓瘤蛋白消失，且证明骨髓浆细胞小于5%。部分缓解（PR），需要50％以上的血清M蛋白减少和尿M蛋白减少90％或更多，和/或<200mg/24h，以及50％或更多的髓外浆细胞瘤区域横截面面积减少。最小缓解（MR）需要血清M蛋白减少了25％或以上，尿M蛋白减少大于等于50％或以上，以及25％或更多的髓外浆细胞瘤区域横截面面积减少。重要的是，任何一种缓解应维持最少6周。

十年后，在以前的分类系统基础上，提出了缓解的一个新的国际体系，其特点如表1。这种分类为目前全世界使用的缓解标准。

表1：国际骨髓瘤工作组对MM患者的缓解评估：

缓解程度                      标准

全缓解(CR)                以下所有标准均需符合：

                           免疫固定电泳阴性（血清和尿中）

                           骨髓中浆细胞<5%

                           浆细胞瘤软组织肿块消失

严格的完全缓解(sCR)       以上标准加上

正常的血清游离轻链比

单克隆浆细胞的消失

非常好的部分缓解(VGPR)    以下所有标准均需符合：

                           血清M蛋白减少>=90%

尿M蛋白<100mg/24h

部分缓解(PR)                以下所有标准均需符合：

                           血清M蛋白减少>=50%

尿M蛋白减少90％或更多，和/或<200mg/24h

浆细胞瘤肿块缩小>=50%   

完全缓解

获得CR，其血清和尿免疫固定电泳阴性是非常重要的，这已在多种研究中被证明。在自体造血干细胞移植（ASCT）的背景下，已证明了真正可以获益的是那些移植后获得CR的患者。其他研究也已经证明了CR对长期存活的ASCT后的预后效果更佳，大约20-30％的患者获得持续的CR无复发的时间超过10年，表示所谓的“治愈分级”或“运算治愈”。有趣的是，获得VGPR的并没有比获得PR的有一个更好的预后。毫无疑问的是，在移植中，获得免疫固定电泳阴性的CR是MM获得长期缓解和生存前的关键一步。最近的报告也清楚地表明，在马法兰和强的松加上新颖的抗骨髓瘤药物组合治疗的老年患者中实现IFE阴性CR与也对其生存有显著影响。此外，最终目标是随着时间的持续缓解，因为有证据表明，持续CR对延长存活有重要作用，尤其是在高风险患者。事实上，经过大剂量化疗/ ASCT（非持续CR）的患者在1年内失去他们的CR状态的预后是极差的；这一亚组可以通过ASCT后基线高风险的FISH检测的细胞遗传学和多参数流式细胞术持久性的微小残留病变（MRD）确定。

另一个需要考虑到的重要方面是，当评断血清CR时，应考虑寡克隆带的存在。寡单克隆体液应答的出现，是在血清M蛋白消失后产生的，是在ASCT后的MM是在诊断时观察到的不同的事件，这已被公认为是良性的现象。这个受限制的抗体应答的机制不能由特定的免疫体液或细胞成分进行说明，但可能是由于T细胞对B细胞增殖的正常控制的两个损失，成熟的B淋巴细胞亲和力的改变或对数种抗原的记忆应答发生失败。虽然最初被描述为短暂的，有越来越多的证据证明这寡体液免疫反应可以持续数年。此外，获得CR的初始治疗包括新的药物，如来那度胺，沙利度胺和硼替佐米，其结果在寡克隆带的在高达60%，这是比在ASCT前使用常规的诱导标准细胞毒疗法有更高的出现。这种现象是否是由于较多的肿瘤缩小或更强有力的免疫重建是未知的。与其它程度的缓解比较，此寡现象几乎完全限制在CR的患者中，并且与一个显著更长的无进展生存率和总生存率相关。在复发的时候，可以看到初诊时的条带的重新出现。

此外，随着新技术在生物医学中的可用性，实现IFE阴性CR应该不再是MM治疗的终极目标。在这方面，sCR的评估应当被研究，且骨髓缓解应探索到超越形态学的方面。但是，此评估是强制性的在血清学CR中的。尽管EBMT和IMWG建议，在临床实践中免疫固定电泳阴性的患者可以去除骨髓检查。然而，骨髓形态学检查扔是一种简单的，廉价的和非耗时测试，并且它应该是在骨髓瘤患者及移植后IFE阴性的患者中首选进行的对肿瘤病灶进行评估的步骤。在梅奥诊所的经验中，在实现IFE阴性状态过程中，患者的骨髓中浆细胞小于5％的患者与那些具有5％或更多的骨髓浆细胞患者相比，总体存活率有所提高。在最近的研究中，移植后CR的MM患者中，骨髓中浆细胞比例对预后有很大的预测价值，同近期报道的通过多参数流式细胞术（MFC）或分子研究的价值是一样的。

在骨髓中进一步识别微小残留病灶（MRD）的主要方法是流式细胞术(FCM)检测，就像其他恶性血液病如急性白血病的标准一样。该技术具有快速，可用于几乎所有的患者，并且是大多数机构可用和负担得起的。在ASCT由FCM在骨髓中检测出恶性浆细胞后的存在已被确定为MM重要的预后因素。在这个意义上，在移植后100天的由FCM检测的MRD即使是在血清中的CR在多变量分析中与无进展生存率和总生存率是相关的。

较深度的缓解也可以通过分子生物学的研究进行评估。例如，在恶性浆细胞中使用qPCR（实时定量PCR）以重链基因重排为目标。使用这种技术，持续的分子学CR已经与ASCT和同种异体移植后一个良好的预后相关了。分子研究的缺点在于耗时、耗费资源，仅在一部分患者中可用。这两种技术（分子和MFC）具有恶性浆细胞在骨髓中的斑片状浸润的可能性一般限制，以及分离的髓外进展在没有髓质疾病的存在。在未来，用MFC检测的序列MRD或分子学研究可帮助缺点MRD达到何种级别，以及在临床实践中是否需要进一步的治疗。然而，对MRD的解释值得谨慎，因为它们是基于有限的研究，也许可以依靠的MM分型或分子亚组，以及治疗应用。