史上首次！猪肾在人体显示出“维持生命”的功能

史上首次！猪肾在人体显示出“维持生命”的功能

一对转基因猪肾脏在被移植到脑死亡患者体内后，连续 7 天过滤血液并产生尿液，这标志着为终末期肾病患者开辟急需器官的新供应又迈出了重要一步。

米国阿拉巴马州的一组研究人员取出了一个脑死亡患者的肾脏，并移植了取自转基因猪的两个肾脏。研究人员监测了患者对器官的反应，并在 7 天内追踪了肾脏的功能。研究结果昨天发表在《米国医学会外科杂志》（JAMA Surgery）上。

在移植后的第一个 24 小时内，猪的肾脏产生了超过 37 升的尿液。专家指出，这真是一件了不起的事情。

首席研究员是 Jayme Locke 医学博士，外科教授及阿拉巴马大学伯明翰分校移植外科 Arnold G. Diethelm 讲座教授。

受者接受了标准的维持免疫抑制治疗——他克莫司、吗替麦考酚酯和泼尼松。他克莫司的目标水平 (8-10 ng/dL)在术后第 2 天达到，并维持至研究完成。

研究结束时，血清肌酐水平为 0.9 mg/dL，肌酐清除率为 200 mL/min。专家指出，肌酐水平是肾功能的一个指标，表明了器官从血液中过滤废物的能力。

这是首次证明标准免疫抑制方案可能足以支持猪肾异种移植，并且在这种移植中肌酐得到了清除。

不到两年前，同一团队发表了一项类似实验的结果。在那次移植中，研究人员没有观察到显著的肌酐排泄到尿液中。

在该团队之前的尝试中，由于脑死亡受体的生理状况恶化，肾脏功能被推迟。这一次，实验对象是稳定的，研究小组能够在移植猪器官恢复血流的 4 分钟内观察到尿的产生。

研究者指出：

这项新工作坚定地证明，异种移植不仅产生尿液，而且通过清除血清肌酐提供维持生命的肾功能。这在历史上是第一次得到证明。

研究人员希望动物来源的器官可以成为人类移植的一种选择，这可能会解决移植等待名单上患者器官严重短缺的问题。

器官移植可以治疗晚期肾脏疾病和肾功能衰竭患者，但目前没有足够的人体器官来满足需求。根据米国肾脏基金会（American Kidney Fund）的数据，米国有超过 9.2 万人在等待移植肾脏。

器官排斥是异种移植——从动物到人的器官移植的一个风险。在这项研究中，研究者使用了 10 种基因修饰的猪的肾脏。这些修改的目的是降低器官被人类宿主排斥的可能性。

在 7 天结束时，肾脏仍然存活。此外，没有显微镜下的血凝块形成，这是正常肾功能的另一个指标。

动物-人类器官移植的长期结局仍不清楚。专家指出：

该手术是证明转基因猪肾移植后可以正常功能，从而在 7 天内清除肌酐的“第一步”。

未来对活体受者的研究是必要的，以确定长期异种移植的肾功能，以及异种移植是否可以作为终末期肾病的桥梁或终点治疗。

研究人员表示：

由于我们的研究仅代表单个病例，因此研究结果的普遍适用性有限。这项研究展示了异种移植作为器官短缺危机的可行的潜在解决方案，每年造成数千例可预防的死亡。

2023 年 7 月 14 日，米国纽约大学朗格尼移植研究所所长 Robert Montgomery 博士正在准备将猪肾移植到一名脑死亡男子体内。米国各地的研究人员都在竞相学习如何使用动物器官来拯救人类的生命。几十年来，由于人体免疫系统攻击外来组织，从动物到人的移植或异种移植尝试都失败了。现在，研究人员正在使用转基因猪，使它们的器官更好地匹配人体。去年，在获得监管机构的特别许可后，米国马里兰大学 (University of Maryland) 的外科医生将一颗经过基因编辑的猪心脏移植给了一名别无选择的垂死之人。他只活了两个月，器官就衰竭了，但这为以后的尝试提供了经验。考虑到猪肾有一天可能有助于缓解可移植器官的严重短缺，来自纽约州北部的 Maurice "Mo" Miller 的家人将他的遗体捐献给了这项实验。他在 57 岁时突然死于之前未诊断出的脑癌，排除了常规器官捐献的可能。

原文图 1：经 10 个基因编辑的猪到人异种移植后肾功能随时间的变化

在没有自体肾和透析的情况下，与异种移植相关的血清肌酐下降和肌酐清除率增加，这与 猪-至-人 肾异种移植后维持生命的肾功能一致。

原文图 2：10 个基因编辑 (10GE 的)猪-人异种移植后的肾脏组织病理学

附 1：本研究更多相关信息

米国有 3,700 万成人患慢性肾脏病 (chronic kidney disease, CKD)，其中许多人最终将进展为终末期肾脏病(endstage kidney disease, ESKD)。肾移植是 ESKD 患者的金标准疗法，但每年只有 2.5 万人获得一个肾。供需之间的差距如此之大，以至于 40% 的患者在等待肾移植的 5 年内死亡。

虽然异种移植是肾脏短缺的潜在解决方案，但之前使用临床前人脑死亡模型进行猪-人肾异种移植的报告显示，异种移植肾可产生尿液，但不能清除肌酐，而肌酐清除是维持生命的必要功能。因此，迄今尚无研究显示异种移植能够为人类提供维持生命的肾功能。

在这个病例系列中，年龄 ≥18 岁的脑死亡患者，其家人提供了参与研究的知情同意，在所有器官捐献的移植选择被用尽后，才有资格进入研究。在研究期间，死者在危重症护理环境中接受了心肺支持。

如前所述，有 10 个基因修饰的猪供体动物，包括 4 个基因下调和敲除 (knockdowns and knockouts) (GTKO,CMAH,B4GALNT2,GHR)和 6 个人类转基因插入 (CD46, CD55, CD47, THBD, PROCR, HMOX1)，饲养在无病原体的设施中。

采用全身麻醉获取猪肾，随后对猪供者实施人道安乐死。使用威斯康星大学 (University of Wisconsin) 溶液冲洗 10 个基因编辑猪肾脏，无菌包装，冷藏，标记，并通过地面运输到移植中心。

本研究获得了阿拉巴马大学伯明翰分校 (University of Alabama at Birmingham) 机构审查委员会的批准（批准号 300004648）和机构动物护理和使用委员会的批准（批准号 22015)。本研究遵循医学文献报告指南中的非对照病例系列的适当使用和报告。

本病例系列的研究结果表明，猪到人的异种移植为一名患有 CKD 的死亡患者提供了维持生命的肾功能。未来需要对活体人类受者进行研究，以确定长期异种移植肾功能，以及异种移植可否作为肾移植的治疗手段

ESKD 的过渡或终点治疗。由于该研究团队的研究仅代表一个病例，因此结果的普遍适用性有限。这项研究展示了异种移植作为器官短缺危机的可行的潜在解决方案，器官短缺危机每年导致数千例可预防的死亡。

附 2：

肌酐在评估肾功能方面至关重要，因为它有几个有趣的特性。在血液中，它是肾小球滤过率的标志; 在尿液中，它可以消除许多分析物 24 小时收集的需要，或者用作评估24小时收集准确性的质量保证工具。

血清肌酐的参考范围列示于下。

成人:

女性: 0.5-1.1 mg/dL或44-97 μmol/L (SI单位)

男性: 0.6-1.2 mg/dL或53-106 μmol/L (SI单位)

老年人: 肌肉量减少可能导致数值降低

青少年: 0.5 ~ 1.0 mg/dL

儿童: 0.3-0.7 mg/dL

婴儿: 0.2-0.4 mg/dL

新生儿: 0.3 ~ 1.2 mg/dL

可能的临界值: > 4 mg/dL(表示肾功能严重受损)

参考区间因人种、民族和性别而异。因此，我们应根据测定的血清肌酐报告的估算的eGFR(估算的肾小球滤过率)来评估肾功能。也可以根据肌酐清除率计算 GFR。

请注意，尿肌酐浓度 (mg/dL) 随饮水量 (水合状态) 而变化，因此，尿肌酐浓度本身并没有太大意义。