贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗晚期大肠癌的临床疗效

天津市肿瘤医院空港医院   王煜雯

    方法 66例晚期大肠癌患者作为研究对象， 随机分为对照组及研究组， 各33例。研究组应用贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗， 对照组单纯应用双周方案化疗， 比较两组患者的临床疗效。结果 研究组患者治疗总有效率为78.8%， 明显高于对照组的54.5%， 差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者的化疗毒副反应主要表现为1～2级， 其中肝功能受损发生率最高， 研究组与对照组分别为27.3%与24.2%。两组化疗毒副反应发生情况对比差异无统计学意义（P>0.05）。结论 晚期大肠癌患者应用贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗能够获得良好的临床疗效， 化疗毒副反应患者均能耐受， 值得临床推广。

不管是在发展中国家还是发达国家， 结直肠癌均具有较高发病率， 是排在全世界前三位的恶性肿瘤之一， 且其癌症病死率高达第二位， 对患者的身体健康与生命安全造成严重威胁[1]。近年来因为社会经济水平的逐渐提升与人们生活饮食习惯的逐渐转变， 结直肠癌发病率呈逐年增加趋势[2]。目前临床治疗晚期大肠癌的主要方法仍是以化疗为主的综合疗法， 虽然以氟尿嘧啶及其衍生物、奥沙利铂以及联合伊立替康仍是治疗晚期大肠癌的基本化疗药物， 其疗效获得了一定改善， 但是患者的长期生存效果还需进一步改善[3]。本次研究的主要目的是为了探讨贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗晚期大肠癌的临床疗效， 特选择本院66例晚期大肠癌患者的临床资料进行分析， 现总结如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取本院2013年11月～2016年6月收治的晚期大肠癌患者66例作为此次研究对象， 随机将患者分为对照组及研究组， 每组33例。研究组患者中， 女11例， 男22例；年龄28～79岁， 平均年龄（52.3±13.1）岁；直肠癌19例， 结肠癌14例；其中1个器官转移患者15例， 2个及以上器官转移患者18例。对照组患者中， 女13例， 男20例；年龄29～77岁， 平均年龄（52.5±12.8）岁；直肠癌17例， 结肠癌16例；其中1个器官转移患者14例， 2个及以上器官转移患者19例。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 入选标准[4] ①通过明确组织病理学诊断确诊为晚期大肠癌患者；②美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分者；③通过CT或核磁共振成像（MRI）等影像学检查发现存在一个或多个可测量的病灶；④预计生存期>3个月者；⑤常规检查发现不存在化疗禁忌证患者；⑥曾进行过一种或多种方案治疗无果， 或是经辅助化疗半年后发生复发转移， 入组1个月前未接受化疗者。

1. 3 治疗方法 研究组患者应用贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗， 具体方法：在化疗当天静脉滴注贝伐珠单抗注射液（瑞士罗氏制药公司；注册证号S20100023）， 每2周静脉滴注1次， 5 mg/（kg·次）。联合双周化疗方案：①18例患者采用FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）：静脉滴注奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司；国药准字H20064297）3 h， 用药剂量为85 mg/m2， 第1天；静脉滴注亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20080718）3 h， 用药剂量为0.4 g/m2， 若为左旋亚叶酸钙则用药剂量为0.2 g/m2；

静脉推注5-氟尿嘧啶（5-FU， 天津金耀药业有限公司；国药准字H12020959）， 用药剂量为0.4 g/m2， 第1天；持续静脉滴注5-FU 46 h， 用药剂量为2.4 g/m2， 第1天起于深静脉留置管给药；1个化疗周期为14 d， 间隔2周重复1个化疗周期。②其余15例患者采用FOLFIRI方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）：静脉滴注伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字H20020687）90 min， 用药剂量为180 mg/m2， 第1天；静脉滴注亚叶酸钙3 h， 用药剂量为0.4 g/m2；静脉推注5-FU， 用药剂量为0.4 g/m2， 第1天；持续静脉滴注5-FU 46 h， 用药剂量为2.4 g/m2， 第1天起于深静脉留置管给药；1个化疗周期为14 d， 间隔2周重复1个化疗周期。

对照组患者单纯应用双周方案化疗（17例采用FOLFOX方案、16例采用FOLFIRI方案）， 未应用贝伐珠单抗， 用法用量同于研究组。3个化疗周期后评价两组患者的临床疗效。

1. 4 观察指标及疗效判定标准 观察并比较两组患者的临床疗效以及毒副反应的发生情况。依据实体瘤客观疗效评价标准（RECIST）评估两组患者的近期疗效， 全部目标病灶消失为完全缓解（CR）；基线病灶长径总和减小>30%为部分缓解（PR）；基线病灶长径总和加大0.05）。见表2、3

2. 讨论

近些年有研究发现[5]， 以贝伐珠单抗或西妥昔单抗等靶向药物联合一线化疗方案治疗晚期大肠癌患者能够获得较好疗效。其中贝伐珠单抗属于单克隆抗体， 通过众多大样本临床研究证明其对包括晚期结直肠癌的多类实体肿瘤有显著疗效， 因此有美国国家综合癌症网建议把贝伐珠单抗联合FOLFIRI或FOLFOX作为治疗晚期大肠癌的一线方案[6]。有众多国际临床试验也已表明[7]， 贝伐珠单抗联合化疗不管是一线还是二线都能显著改善晚期大肠癌患者的临床疗效， 延长患者的存活期。

肿瘤发生发展的基础是肿瘤新生血管， 而血管内皮生长因子又是加快肿瘤新生血管产生的一个主要因素。当前研究表示在多类结直肠癌细胞中血管内皮生长因子均存在高表达水平， 同时还发现有60%左右的结直肠癌组织内存在血管内皮生长因子高表达， 提示预后效果差。所以血管内皮生长因子成为治疗结直肠癌患者的重要靶点[8]。贝伐珠单抗属于重组的人鼠嵌合以及人源化的一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体， 对全部人源化血管内皮生长因子的主要异构体具有准确识别以及明显抑制作用， 能够封闭血管内皮生长因子， 对其结合血管内皮细胞表明受体予以阻断， 以此抗肿瘤新生血管生成， 抑制肿瘤发展与转移[9]。贝伐珠单抗联合不同的化疗方案在治疗晚期大肠癌中存在明显优势， 能够显著延长患者的存活期。本次研究发现， 研究组患者治疗总有效率为78.8%， 明显高于对照组的54.5%， 差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组化疗毒副反应发生情况对比差异无统计学意义（P>0.05）。国内近期有夏学明等[10]报道通过使用贝伐珠单抗联合FOLFIRI双周方案一线治疗25例转移性结直肠癌患者发现， 总有效率达到57%， 疾病控制率达到68%， 和本次研究结论相似。

综上所述， 晚期大肠癌患者应用贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗能够获得良好的临床疗效， 化疗毒副反应患者均能耐受， 值得临床推广。

参考文獻

[1]    黄红艳， 江泽飞， 王涛， 等. 贝伐珠单抗联合多西他赛治疗Her-2阴性复发转移性乳腺癌的疗效观察. 中国癌症杂志， 2011， 21（3）：220-224.

[2]    王清波， 李晟， 冯继锋， 等. 贝伐珠单抗与伊立替康联合雷替曲塞二线及多线治疗晚期大肠癌的临床观察. 中国医药导报， 2015， 12（36）：121-124.

[3]    成远， 马兴群， 江超， 等. 雷公藤多苷治療贝伐珠单抗导致蛋白尿1例. 现代肿瘤医学， 2016， 24（19）：3129-3131.

[4]    夏学明， 毛志远， 苏丹， 等. K-ras基因突变型晚期大肠癌患者抗血管生成靶向治疗的近期疗效观察. 中国药物应用与监测， 2015， 12（1）：9-11， 42.

[5]    傅军民. 斑蝥酸钠维生素B6注射液联合FOLFOX4方案治疗晚期大肠癌疗效观察. 国际肿瘤学杂志， 2014， 41（2）：159-160.

[6]    夏学明， 毛志远， 张婷婷， 等. K-ras基因突变型晚期大肠癌患者一线化疗及靶向治疗疗效分析. 解放军医学院学报， 2014， 35（11）：1101-1104.

[7]    钱维， 陈国昌， 张永镇， 等. 抗EGFR单抗与抗VEGF单抗联合治疗转移性大肠癌的Meta分析. 中国肿瘤生物治疗杂志， 2014， 21（1）：79-85.

[8]    刘琛. 贝伐珠单抗说明书中新增卵巢衰竭、下颌骨坏死和静脉血栓栓塞的风险提示. 药物不良反应杂志， 2011， 13（5）：336.

[9]    张伟华， 郝丽萍. 大肠癌的分子靶向治疗进展. 兰州大学学报（医学版）， 2011， 37（2）：69-73， 78.

[10]  夏学明， 毛志远， 白莉， 等. 贝伐珠单抗联合双周方案一线治疗晚期大肠癌的疗效及与K-ras基因的关系. 现代肿瘤医学， 2015， 23（8）：1090-1093.