胰岛素瘤是什么病？ 胰腺神经内分泌肿瘤是胰腺癌吗？

胰岛素瘤指因胰岛β细胞瘤或β细胞增生造成胰岛素分泌过多，进而引起低血糖症的肿瘤。胰岛素瘤是胰腺神经内分泌肿瘤中的一类肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, PNET）是源于神经内分泌系统多能干细胞的一类异质性肿瘤，占胰腺肿瘤的3%左右，人群发病率约为 1/10 万。胰腺神经内分泌肿瘤是一种高度异质性的肿瘤，生长缓慢，通常我们将其归为低度恶性的肿瘤，一般预后较好。胰腺癌和胰腺神经内分泌肿瘤的病因、影像学表现和肿瘤标志物、治疗和预后差异很大。胰腺癌是起源于胰腺导管上皮的肿瘤，是一种高度恶性的消化系统肿瘤，不做治疗5年生存率低于8%。而胰腺神经内分泌肿瘤，不做治疗5年生存率可达65％。经过系统、科学治疗，胰腺神经内分泌肿瘤患者可以获得长期存活。下面结合一个病例来分析一下该病。北京医院普外科刘燕南

患者王X，女性，43岁，主因：“阵发性大汗、心悸、意识丧失11年，加重半年余”入院。

现病史：患者11年前因不能按时进餐后后出现大汗、心悸后意识丧失，就诊于当地医院后给予输液治疗（具体不详）后意识恢复，上述症状好转，未系统治疗，后患者常于进餐量较少后出现上述症状，多于清晨发作，需他人给予口服葡萄糖或碳水化合物类饮食或静脉输注葡萄糖后上述症状可好转，曾就诊于外院查血糖最低为“0.7mmol/l”，7年前就诊于上海华山医院诊断为“胰岛素瘤可能”，自诉相关影像学检查未见明显异常，未行药物及手术治疗，患者日间规律三餐及每日凌晨1点口服葡萄糖（75g左右）后可避免上述症状。近半年，患者无明显诱因上述症状频率增加，如晚餐进食减少清晨即可出现上述症状，如凌晨1点未口服葡萄糖，凌晨2AM左右出现流涎、双腿不自主敲打床铺、意识不清，需他人辅助口服葡萄糖水后缓解。2019-3-18就诊于北京医院内分泌科，完善饥饿试验提示胰岛素释放指数在低血糖时＞0.3，C-P＞300pmol/l，功能诊断提示胰岛素瘤可能，完善MRI: 1、胰尾部结节，考虑胰岛细胞瘤可能。现为手术治疗收入我科。近来患者精神可，食欲好，每日主食量500g左右，近1年记忆力减退，大小便正常，近10年体重逐渐增加10kg左右，近1年体重增加约4kg。

查体： 皮肤、巩膜无黄染，腹部平坦，无腹肌紧张，无压痛、反跳痛，Murphy sign （-），无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未触及，胆囊肋下未触及。腹部叩诊鼓音，移动性浊音 （-），肝区叩击痛 （-），肠鸣音正常，4次/分。

辅助检查：2019-3-25胰腺MR平扫：       1、胰尾部结节，考虑胰岛细胞瘤可能；    2、肝脏及右肾小囊肿，大致同前。

术前经过充分的检查，诊断胰岛素瘤，于是我们在全麻下为其实施了微创腹腔镜胰体尾切除+脾切除。结合术前影像学检查，胰尾部近下部似有肿大，但与周围胰腺组织无法从色泽、质地上辨别肿瘤界缘，考虑为界缘不清的神经内分泌肿瘤，于是行胰体尾切除+脾切除术。术后病理提示胰尾胰岛素瘤。

手术后，患者恢复顺利，术后血糖升高，恢复正常，于术后第11天顺利出院。

胰腺神经内分泌肿瘤中，约 10%为遗传性的，主要呈现常染色体显性遗传，主要是因为抑癌基因的遗传性缺失引起的，比如多发性内分泌肿瘤 I 型(MEN1)、希佩尔林道 (VHL)综合征、I 型神经纤维瘤病（NF-1）、结节性硬化(TSC)等。其中 MEN1 型最常见，约占 30-80%，VHL 综合征约占 20%，NF-1 型约占 10%，而 TSC 型约占 1%。其余90%的 是散发性的，主要的发病机制目前没有研究清楚。

根据胰腺神经内分泌肿瘤的激素分泌情况及是否有临床表现，可将其分为功能性和非功能性神经内分泌肿瘤两类。其中功能性神经内分泌肿瘤主要是指肿瘤本身可以引起过量激素的分泌，并且引起一些与该激素相关的临床症状，约占全部胰腺神经内分泌肿瘤的 40-55%，主要包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤和生长抑素瘤等。但并非所有产生激素的神经内分泌肿瘤都会引起激素分泌过多的相关症状。

胰岛素瘤是最常见的功能性胰腺神经内分泌肿瘤，约占这些肿瘤的 60%。胰岛素瘤好发于中年女性，可发生于胰腺任何部位，在胰腺体尾处较为常见。通常情况下，85%-99%的胰岛素瘤都是良性的，肿瘤直径< 2cm，而肿瘤直径较大的胰岛素瘤恶性的可能性较大。胰岛素瘤通常是单发的，但在遗传性多发性内分泌肿瘤 I 型患者中可能是多灶性的。

胰岛素瘤经典的临床表现描述为Whipple 三联征（包括自发性周期发作的低血糖、 昏迷及神经精神症状）。胰岛素瘤的经典诊断符合双重标准:(1)低血糖(血糖< 50mg/d L)，(2)低血糖症状(虚弱、出汗、心悸)，(3)服用高浓度葡萄糖后迅速缓解症状。

功能性胰腺神经内分泌肿瘤的第二常见类型是胃泌素瘤，约占全部胰腺神经内分泌肿瘤患者的 20%。

胃泌素瘤的症状是由胃泌素分泌过多引起的。由于胃泌素过量分泌导致的胃内难治性消化性溃疡和十二指肠及分泌性腹泻，称为卓-艾综合征。胃泌素瘤好发于中年人，病变部位常位于胆囊管和胆总管，十二指肠第二、三段和胰腺头部和颈部。60% - 65%的胃泌素瘤是恶性的，而且往往是多发的。

其他组织学类型为胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤和生长抑素瘤等，占胰腺神经内分泌肿瘤的比例较小。胰高血糖素瘤最常见的症状是伴有移行性坏死红斑的皮炎。其他症状包括葡萄糖耐受不良、腹泻和深静脉血栓形成。大量分泌性水样腹泻和低钾血症是血管活性肠肽瘤的常见症状。

生长抑素瘤非常罕见，可引起非常轻微的症状，如腹痛和体重减轻。

在影像学检查中，胰腺神经内分泌肿瘤通常表现为实性富血供块。胰腺神经内分泌肿瘤通常是边缘良好、边缘锐利的低回声肿块。在 CT 检查中，胰腺神经内分泌肿瘤在造影前阶段通常表现为或多或少均匀等密度或稍低密度、界限明确的肿块。造影剂注射后，在动脉期，它们往往呈现均匀或不均匀的高致密，通常可以用对邻近实质的再显影很好地描述，而在门脉期，由于它们的血管化，它们是高致密或等密度的。在 MRI 上，它们通常表现为定义明确的圆形肿块，T1 加权序列表现为低密度，T2 加权序列表现为高强度，通过脂肪抑制技术可以更好地显示。因为维度越大，它们可能就越不均匀。静脉造影剂给药后，典型表现为动脉期富血供性，门脉期等或轻度富血供性。与 MRI 相比，CT 对原发性胰腺肿瘤的检测灵敏度较低，但特异性较高。对于肝脏转移瘤的评估，MRI 是首选，因为与 MRI 相比，20%的肝脏转移瘤在 CT 检查中漏诊。大多数胰腺神经内分泌肿瘤（胰岛素瘤和低分化肿瘤外），通常细胞膜上有大量生长抑素受体(somatostatin receptor, SSRs)，通过放射性核素标记的生长抑素显像（生长抑素受体闪烁显像）可以检测原发肿瘤和转移性病变。PET/CT 有助于评估胰腺神经内分泌肿瘤和远处转移，术前监测和监测治疗反应。胃镜下超声内镜检查可提供胰腺实质、导管系统和血管系统的信息。操作者还可以评估邻近淋巴结病变和转移性疾病。超声内镜在胰腺神经内分泌肿瘤的诊断中敏感性达到80%～90%，可清晰显示直径小于 1cm 的胰腺肿瘤。通过超声内镜检查引导的细针穿刺(fine needle aspiration, FNA)或细针穿刺活检，可对原发性病变、可疑淋巴结及可能的转移酶进行取样，进行细胞学、组织学和免疫组化评价。

实验室检验方法目前应用最广泛的实验室标记物是：嗜铬粒蛋白 A（Cg A）、神经特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)和胰腺多肽。胰腺神经内分泌肿瘤患者血液检查以上标志物会升高。

血清激素或肽类的水平也有助于胰腺神经内分泌肿瘤的诊断。当观察到功能性 胰腺神经内分泌肿瘤的具体症状时，应慎重评价影像学研究和特异性激素水平。这些特异性激素主要包括胰岛素、胰高血糖素、胃泌素和生长激素抑制素等。如果患者出现低血糖症状或血糖低于 49mg/ d L，那么在长时间禁食(72 小时)期间，血清中胰岛素和 c 肽及葡萄糖水平对诊断胰岛素瘤是有帮助的。正常情况下，低血糖时胰岛素水平降低，但胰岛素分泌瘤患者在低血糖时胰岛素水平不下降，c 肽水平升高。

胰岛素基础水平在胰岛素瘤患者中也升高。当怀疑胃泌素瘤时，应评估空腹血清胃泌素水平。胃泌素瘤的诊断标准是血清胃泌素水平高于正常范围上限 10 倍，同时胃 p H 值<2。如果胃 p="" h="">2，则怀疑为继发性高胃泌素血症，可伴有使用质子泵抑制剂药物、萎缩性胃炎和迷走神经切断后状态等。

对于伴有移行性坏死红斑的皮炎的患者，胰高血糖素瘤的诊断标准是血浆胰高血糖素水平增加 10 倍以上(正常胰高血糖素<50 pg/ m L)。通过监测空腹血管活性肠肽及生长抑素水平可以将疑似症状患者确诊为血管活性肠肽瘤及生长抑素瘤。

手术切除对于功能性和非功能性肿瘤胰腺神经内分泌肿瘤都是首选治疗方式。手术治疗与非手术治疗相比，通常有更好地预后。对于可以完全切除的胰腺神经内分泌肿瘤患者，应行根治性切除术。对于合并转移灶的患者，应尽可能将原发病灶及转移灶一起切除。其中，肝转移在胰腺神经内分泌肿瘤患者中很常见，在最初诊断时高达 60%。如果手术可以切除大部分转移瘤体积(> 90%)，可以考虑同时或分期切除原发病灶和肝转移。手术的适应症主要包括：分化良好的G1/ G2胰腺神经内分泌肿瘤，无远处淋巴结转移，无肝外转移，无弥漫性腹膜转移，无心功能障碍。对于肿瘤位置不同，采用不同的手术方式。胰头神经内分泌肿瘤，可以采用胰十二指肠切除、或保留十二指肠的胰头切除手术，胰体尾肿瘤，可以采用胰体尾切除，胰中段肿瘤，可以挖除或胰中段切除。尽管肿瘤复发率较高，但是患者的 5 年生存率接近 85%，说明这种手术方法依然可以取得较好的预后。

对于G1、G2期患者术后不必接受放疗或化疗治疗。对于G3期患者，应该建议进行替莫唑胺、西罗莫司等等靶向药物、化疗药物治疗。对于肿瘤晚期患者或无法耐受手术的胰腺神经内分泌肿瘤患者，可以接受生长抑素治疗，或替莫唑胺、西罗莫司等等靶向药物、化疗药物治疗。

尽管胰腺神经内分泌肿瘤的生长和进展缓慢，但转移并不少见，因而降低了总体生存率。在所有 PNET 患者中，5 年和 10 年生存率分别约为 65%和 45%，而接受手术治疗的患者5 年可以达到80%以上。所以合理正规的治疗，是胰腺神经内分泌肿瘤长期存活的关键。

北京医院 普通外科 刘燕南 主任医师、副教授

北京医院 门诊时间：周二上午、周五上午