有关分化型甲状腺癌核医学相关诊治的指南更新

2018-04-12甲状腺书院
本文转载自中华核医学与分子影像杂志。
文章来源：中华核医学与分子影像杂志,2018,38(3):172-177.
作者：林岩松
单位：100730中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院核医学科
引用本文:  林岩松.有关分化型甲状腺癌核医学相关诊治的指南更新[J].  中华核医学与分子影像杂志,2018,38(3):172-177.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2018.03.006

  摘要    
分化型甲状腺癌(DTC)因其发病率逐年增高而引人关注，伴随着诊断治疗手段的不断完善以及分子生物学等技术在DTC中的深入研究，有关其诊断及治疗指南也不断更新，作者就美国甲状腺协会(ATA)《甲状腺结节及甲状腺癌诊治指南》及美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中的更新，针对复发风险分层系统、甲状腺球蛋白(Tg)、分子病理特征、核医学显像及实时动态评估体系在DTC131I治疗前评估及治疗后随访中的意义进行简要解读。

有关复发风险分层系统

分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma,DTC)具有较低的侵袭性特征，其肿瘤死亡风险仅为0.5/10万[1]。因此，人们对DTC预后的关注由死亡风险逐渐转向复发风险。鉴于TNM分期系统不足以预测其复发风险，2009版美国甲状腺协会(Americanthyroidassociation,ATA)指南首次系统地提出了术后复发风险分层的概念，根据术中病理特征如病灶残留程度、病理亚型、包膜及血管侵犯、淋巴结转移及术后甲状腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)水平和131I治疗后全身显像(posttreatmentwholebodyscan,Rx-WBS)等权重因素将患者的复发风险分为低、中、高危三层[2]。

这一分层系统的提出使核医学科医师开始从复发风险角度来分层考虑DTC患者的131I治疗决策。该风险评估体系先后经Tuttle等[3]和Vaisman等[4]采用治疗疗效反应评估等验证，已显示其能够很好地区分患者经131I治疗后的临床预后，但尚存在局限性：未提及研究日趋深入的分子特征在其中的意义，例如，V-raf鼠肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1(V-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1,BRAF)基因突变与甲状腺乳头状癌(papillarythyroidcarcinoma,PTC)复发风险密切相关[5-7]；笼统将淋巴结转移纳入中危分层，研究[8,9]显示不同淋巴结转移特征的患者预后不同，例如淋巴结侵袭直径小于2mm者的复发风险明显低于侵袭直径大于3cm者(5%与27%～32%)。因此，2015版ATA指南将BRAFV600E突变这一分子特征与其他因素整合纳入复发风险分层，并在不同分层细化了转移淋巴结特征如数目及肿瘤侵犯特征，详细变化及修订见表1[10]。虽然细化的淋巴结病理特征对手术及术后详实的病理报告提出了更高的要求，在我国暂时尚难于普及应用，但其将有助于更加细化地把握患者的分层，并决策个体化术后131I治疗及随诊方案。

Tg在DTC131I治疗前的意义

在术后评估及随访过程中Tg的监测通常有2种形式，包括促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone，TSH)升高(>30mU/L)状态下测定的刺激性Tg(stimulatedTg,sTg)和TSH在抑制状态下的抑制性Tg。

术后131I治疗前sTg(preablationsTg,psTg)水平高低与肿瘤的术后残留情况以及初始治疗后疾病的缓解、持续及复发密切相关。在预测疾病持续或复发时，psTg的最佳诊断界值介于20～30μg/L之间[11-13]；psTg>10μg/L时，Rx-WBS发现摄碘性远处转移病灶的可能性增加[14]。因此，2009版ATA指南[2]将Tg水平作为131I治疗前风险评估及指导治疗决策的指标之一，将与Rx-WBS所示残余甲状腺不匹配之可疑Tg增高者纳入高危分层，但因其对131I首次治疗并无指导意义，2015版ATA指南[10]直接将可疑高Tg水平作为高危风险人群的独立权重因子来指导风险分层及131I治疗决策。目前尚无明确的最佳psTg界值用以指导131I治疗决策，研究[15]显示，psTg在术后131I预测远处转移的最佳界值为52.75μg/L，该结果被我国2014版指南[16]引入，作为高危分层患者的权重证据及可疑升高的psTg水平的参考界值点。

另一方面，无Tg抗体(Tgantibody，TgAb)干扰的低水平psTg预示着较低的复发率及较好的预后。研究[17,18]显示131I清除残留甲状腺组织(简称清甲)治疗未能进一步降低psTg≤1μg/L的中、低危患者的复发风险，提示其可直接过渡到TSH抑制治疗。目前，2015版ATA指南[10]尚未将低psTg的因素纳入决策131I治疗与否的权重；而美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南从2014年起已将术后抑制性Tg水平纳入术后评估。例如，术后6～12周后低Tg水平(<1μg/L)可以作为低危人群的权重因子之一，满足全部的低危病理特征[包括非侵袭性病理亚型、原发灶(单灶或多灶)<1cm、病灶局限于甲状腺内、无TgAb干扰]及低术后抑制性Tg水平(<1μg/L)者方可直接过渡到TSH抑制治疗[19]。这一低危风险的界定提示，仍需要审慎对待那些术后尤其是6～12周后抑制性Tg水平仍>1μg/L的ATA指南界定的「低危」患者，这部分患者是否真正无法从131I获益尚需进一步的循证医学证据。而在术后尤其是131I治疗后，Tg亦是用来实时动态评估疗效反应的重要血清学指标，用于确定患者后续的个体化治疗决策。

需指出，在采用Tg尤其是psTg作为决策因子时应考虑到术后残余甲状腺组织、TSH及TgAb水平的干扰。连续动态的psTg监测将有助于规避TSH及残余甲状腺组织对其决策效能的影响[20]。

分子特征在131I治疗前评估及随访中的意义

2006版ATA指南尚未指出分子特征与DTC疾病诊断及预后的相关性[21]。之后，有关分子病理特征如BRAF、端粒酶逆转录酶(telomerasereversetranscriptase,TERT)等分子特征与DTC侵袭性及预后关系的研究日趋深入，拓展了人们对甲状腺癌发生机制的认识。研究[5,6]发现，BRAF突变作为甲状腺癌的主要肿瘤驱动基因之一，与肿瘤腺外侵犯、淋巴结转移等侵袭特征显著相关。2009版ATA指南[2]已提出BRAF等分子标志物的检测，可以提高甲状腺乳头状癌细针吸取细胞(fine-needleaspiration,FNA)病理诊断的准确性，对于FNA未能确定细胞类型的患者，可通过检测BRAF、鼠肉瘤病毒致癌基因(ratsarcomaviraloncogene,RAS)、酪氨酸激酶受体基因(receptortyrosinekinase，RET)/PTC，成对盒基因(Pair-boxed8,PAX8)-过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPAR)或半乳糖凝集素-3(galectin-3)等分子标志物指导诊断。此后的研究[7]显示BRAF突变可用于预测低危PTC的不良预后，对于筛选该分层中的131I治疗适应证人群有重要的指导意义。

据此，我国2014版指南[16]将BRAF基因突变纳入复发中危风险分层，作为指导DTC131I治疗的权重因子以进一步降低BRAF突变人群的复发风险。2015版ATA指南[10]详述了BRAF突变与DTC侵袭性、复发率与死亡率的相关性，同时也指出其预测DTC复发风险的特异性及灵敏度尚存争议，例如对于不伴有其他危险因素的乳头状微小癌，BRAF突变患者复发率并未明显增高[22]。因此，在2015版ATA指南[10]中，尚未将BRAF特征作为独立危险因素纳入复发风险分层系统，而是将BRAF突变与原发灶大小、腺外侵犯等细化肿瘤特征整合纳入中危风险分层，用以评估预后及决策131I治疗。

除BRAF突变特征外，研究[23,24]亦提示TERT突变在晚期侵袭性甲状腺癌发生发展中的作用。TERT突变与BRAF突变并存者的复发与死亡风险显著高于仅伴有其中之一或不突变者。TERT与BRAF突变并存的远处转移性PTC患者转移灶的摄碘能力亦明显下降[25]。这些均提示TERT在晚期甲状腺癌的预后及131I治疗疗效预测中的意义。由于缺乏更多的循证医学证据，2015版ATA指南[10]尚未纳入将BRAF突变与TERT突变结合用于评估DTC的复发风险及指导后续131I治疗及随访。但可以预见，在未来的131I治疗决策及随访中，分子特征驱动的个体化诊断与治疗将具有重要指导作用。

核医学显像在DTC131I治疗前及随访中的意义

有关131I诊断性全身显像(diagnosticwholebodyscan，Dx-WBS)在131I治疗前后评估中的意义一直存在争议。
Dx-WBS可能存在如下问题：

(1)诊断性剂量131I可能导致治疗时病灶摄取减少的「顿抑」效应，因此，2006版ATA指南中建议避免使用Dx-WBS[21,26]。

(2)当残余甲状腺量较大时，可能会干扰甲状腺外病灶的探查，导致Dx-WBS病灶探查灵敏度下降，使其准确性受到质疑[27,28]。另一方面，由于Dx-WBS可在131I治疗前评估颈部残余甲状腺组织量，预判残余病灶、远处转移灶及其摄碘情况，因此，其从以下几方面有助于131I治疗决策：

(1)Dx-WBS发现大量残余甲状腺组织时可及时调整131I治疗方案；另一方面，大量残余甲状腺组织的存在可致131I对远处转移灶的治疗无效，因此，对远处转移并存大量残余甲状腺组织者可推荐其再次针对性手术以易化后续131I治疗。

(2)对早期发现Tg可疑增高但其他影像学阴性者的摄碘性远处转移灶，及时调整131I治疗剂量，避免可能的治疗不足。

(3)如发现阴性的显像结果，提示无残余甲状腺组织或造影剂等外源性碘负荷对131I治疗可能造成干扰，需及时终止不必要的131I治疗。在NCCN指南中，中、低危患者如采用123I进行的Dx-WBS显示无或极少量残余甲状腺组织且抑制性Tg<1μg/L(无TgAb干扰下)，可直接进入TSH抑制治疗及随访观察[19]。

与Dx-WBS相比，Rx-WBS可发现更多转移灶而改变了10%～26%患者的后续治疗策略[29,30]，各版ATA指南据此对Rx-WBS作131I治疗后常规推荐，并建议采用SPECT/CT以提高定位能力。在2015版ATA指南[10]及NCCN指南中Dx-WBS及Rx-