主动脉血液的异常流动与主动脉血管壁的炎症和破裂有关

主动脉血液的异常流动与主动脉血管壁的炎症和破裂有关

在主动脉扩张的情况下，主动脉内的异常血流与炎症和血管壁破裂有关。Linköping大学研究人员领导的一项研究表明了这一点。这些发现有助于更好的诊断，并为评估严重的、通常是致命的并发症 (如主动脉破裂) 的风险开辟了新途径。

全身的血液大约每分钟流经心脏一次。随着每一次心跳，血液从心脏被泵入主动脉。

主动脉的所有部位都可能出现扩张。目前还不清楚这是如何发生的，但一种解释可能是血管壁中结缔组织的减弱。血压升高、年龄和各种遗传性疾病等因素会增加患病风险。一个受主动脉扩张影响的人通常不会注意到什么。但越来越多的主动脉扩张患者被医疗保健部门发现——通常是偶然发现的。

Filip Hammaréus 是瑞典林雪平大学 (Linköping University) 健康、医学和护理科学系博士生，Jönköping里霍夫县医院实习医生，Filip Hammaréus 表示：

在医疗保健领域，越来越多地使用成像技术来观察，例如，心脏或肺，然后可以发现病人的主动脉在某些部位比正常情况要大一些。需要更多的工具来指导医生如何治疗这些患者。在少数患者中，主动脉会不幸地扩张得更多，在最坏的情况下，主动脉会破裂，这通常是致命的。

Filip Hammaréus

大多数有主动脉扩张的患者定期监测主动脉直径——直径越大，风险越高。有时主动脉需要预防性手术以避免急性并发症，但它可能在扩张严重到需要手术治疗时破裂。同时，许多检查是对那些主动脉直径没有改变的人进行的。

早期识别生长风险较高的患者的新方法可能有助于更个性化和更具成本效益的护理。因此，发表在《欧洲心脏杂志-心血管成像》(European Heart Journal – Cardiovascular Imaging) 上的这项研究背后的研究人员正在研究新的方法来了解风险和疾病本身。

林雪平大学医学影像科学与可视化中心的 Petter Dyverfeldt 教授领导了这项研究，Dyverfeldt指出：

我们可以研究一些新的东西，这些东西可以更多地说明疾病的严重程度，而不是主动脉直径所显示的。

当血液从心脏被推入主动脉时，流动的血液和血管壁之间就产生了摩擦力。这对于位于血管壁上的一种细胞来说是很重要的，它可以感知血液流动。当摩擦力正常时，细胞趋于健康。然而，如果摩擦显著改变方向，或在其他方面变得非常低或异常，似乎有一个信号进入血管壁，最终可能导致血管壁的弱化。

Petter Dyverfeldt

通过使用一种名为4D flow MRI的先进技术，通过身体大血管和心脏的血液流动可以被测量和可视化，这种技术在少数医院可以使用。这为研究人员提供了血流如何影响血管壁的图像。

在目前的研究中，研究人员已经进行了这样的测量，还测量了血液中的各种蛋白质。结果发现，主动脉壁上的血流影响与各种与炎症和结缔组织的积聚和降解有关的蛋白质之间存在着有趣的关系。

Filip Hammaréus 指出：

我们发现，在主动脉扩张的患者中，异常的血流动力学与炎症和结缔组织周转的增加有关——我们认为这可以反映血管壁的过程。基于之前的研究表明的机制，这似乎是合理的，但以我们现在使用磁共振成像和血液样本相结合的方式来展示这种联系是全新的。

这些发现强化了之前的研究，但也带来了新的见解。

瑞典林雪平大学 (Linköping University) 

Petter Dyverfeldt 指出：

我们研究发现的有趣之处在于，测量血流如何影响主动脉壁与主动脉直径无关。因此，在医疗保健中经常使用的传统测量方法并不是我们在研究中看到的异常血流、炎症和血管壁破裂之间的关系的一部分。

这项研究对47名参加瑞典心肺生物影像研究(SCAPIS)的主动脉直径超过40mm的男性和女性进行。他们与50名性别和年龄相匹配的对照组进行了比较。

该研究得到了ALF基金、地区Östergötland、林雪平大学、地区Jönköping (Futurum)和瑞典研究委员会等的资助。SCAPIS的主要资助者是瑞典心肺基金会。

附：原研究相关信息

研究概要

了解升主动脉扩张的机制对于细化这些患者的风险分层至关重要，尤其是那些偶然确诊的三叶瓣患者。该研究的目的是探索升主动脉血流动力学(使用四维心血管磁共振成像(4D flow CMR)评估)与主动脉扩张循环生物标志物之间的关系。

47例主动脉扩张 (直径≥40mm) 和50例性别和年龄匹配的对照组 (直径< 40mm)，均为三叶主动脉瓣，均行4D血流CMR和静脉血取样。研究人员还研究了来自4D血流CMR的升主动脉的流动位移、壁剪切应力(WSS)和振荡剪切指数，以及生物标志物包括白介素-6、I型胶原α1链、金属蛋白酶(MMPs)和血浆中MMPs抑制剂之间的关系。

与无扩张对照相比，扩张组表现出较低的收缩WSS峰值、较高的流量位移和较高的平均振荡剪切指数。两组之间的生物标志物没有显著差异。血流动力学和生物标志物之间存在相关性，特别是最大时间平均WSS与白介素-6 (r = 0.539, P < 0.001)，最大振荡剪切指数与I型胶原α1链(r =−0.575,P < 0.001)之间的相关性。

4D血流CMR衍生的全心动周期WSS与代表炎症和胶原合成的循环生物标志物之间存在显著关联，这表明在早期主动脉扩张和三叶主动脉瓣患者中，血流动力学与炎症和胶原合成过程之间存在复杂的相互作用。

SCAPIS研究招募了三叶主动脉瓣和升主动脉扩张患者 (直径≥40mm, n = 47) 和性别和年龄匹配的对照组 (直径< 40mm, n = 50)，进行4D血流CMR检查以量化壁面剪切应力和血流偏心，同时用免疫测定量化血浆生物标志物，显示胶原合成和炎症生物标志物与升主动脉血流动力学改变相关。四维血流CMR，四维血流心脏磁共振成像；IL - 6，白细胞介素- 6；COL1α1, I型胶原α1链；MMP，基质金属蛋白酶；TIMP，基质金属蛋白酶组织抑制剂；WSS，壁面剪应力；TAWSS，时间平均WSS；OSI，振荡剪切指数；TAV，三叶主动脉瓣。

原文图1：方法概述：分析血浆样本以量化炎症和ECM重构的生物标志物；对4D血流CMR图像进行预处理，计算升主动脉血流位移、WSS、TAWSS、OSI; WSS，壁剪应力。

原文图4：最大OSI与COL1α1(上)和最大TAWSS与IL-6(下)的散点图。颜色分布图显示了具有最小/最大 COL1α1(上)和IL-6(下)的受试者升主动脉OSI(上)和TAWSS(下)的分布，用箭头突出显示; r: 斯皮尔曼相关系数; OSI: 振荡剪切指数; TAWSS: 时均壁剪应力; COL1α1, I型胶原α1链; IL - 6,白细胞介素- 6。

该研究更多细节信息

该瑞典团队研究的主要发现是局部量化的升主动脉血流动力学与系统评估的循环生物标志物之间的关系。这些相关性在有扩张的病例中比在对照组中更明显。观察到的病例和对照组之间受血管尺寸增加影响的血流动力学标记物的差异证实了三叶主动脉瓣 (TAV) 患者先前的发现，但没有提供主动脉扩张的新见解。尽管血流动力学不同，病例和对照组的生物标记物相似，但在主动脉扩张较晚期的病例中可能表现出更大的鉴别能力。

重要的是，他们观察到与生物标记物相关性最强的血流动力学标记物与直径无关，并且与其他报告与生长相关的标记物不同。因此，他们的发现强调了4D血流CMR在临床护理中的潜在应用，以揭示TAV和轻度至中度主动脉扩张患者血管壁的病理过程相关的血流动力学。这种将4D血流CMR整合到常规临床方案中的方式，可以实现更精确的风险分层和个体化随访间隔，以及检测由直径以外因素决定的疾病进展。

观察到循环生物标志物和壁面剪应力 (WSS) 参数之间适度的相关性，强调了升主动脉局部血流动力学、炎症和ECM失调是主动脉扩张的相互关联的因素。WSS是血流介导对主动脉壁影响的关键指标，之前的研究发现，在主动脉扩张和二叶式主动脉瓣 (BAV) 患者的细胞外基质 (ECM) 失调区域，用4D血流CMR测量的WSS升高。他们的研究结果表明，血流介导的ECM失调与主动脉壁炎症之间存在显著联系，这可以通过循环中的生物标志物表达反映出来。

研究人员的发现有助于更好的诊断，并为评估严重的、通常是致命的并发症(如主动脉破裂)的风险开辟了新途径。

时间平均WSS (TAWSS) 升高可能促进主动脉壁炎症反应和IL-6组织渗漏，与先前TAV扩张胸椎动脉瘤组织下游IL-6水平升高的发现相一致。升主动脉瘤组织中巨噬细胞和T细胞明显增多，同时伴随ECM降解和中膜细胞凋亡。这些炎症细胞是IL-6增加的潜在来源。尽管其他细胞因子，如干扰素-γ和白介素-1β，在mRNA和蛋白水平上都显示出升高的水平。

振荡剪切指数 (OSI) 描述的整个心动周期中WSS定向变化的程度，可能影响扩张的主动脉壁中的胶原合成。虽然在狭窄血流中OSI较低且伴有高收缩期WSS，但他们发现，在功能正常的TAVs中，主动脉扩张时OSI升高，且OSI升高与收缩期周向WSS呈正相关。这表明在收缩期有周围液体运动(如螺旋血流)的患者中，OSI较低。COL1α1构成的I型胶原分子不仅对主动脉结构至关重要，而且对中间微环境中的细胞-细胞相互作用也至关重要。

值得注意的是，COL1α1基因多态性与COL1α1组织表达减少相关，似乎增加了小鼠胸腹主动脉瘤发生夹层和破裂的风险。此外，COL1α1在升主动脉瘤组织样本中被发现减少，在直径为2 - 7cm的主动脉扩张患者队列中，COL1α1与主动脉直径呈负相关。然而，与对照组相比，动脉瘤患者的全血中COL1α1 RNA表达增加，强调了动脉瘤发展过程中胶原重塑的复杂动态，需要进一步研究。

MMPs和TIMPs是主动脉扩张中最常被研究的生物标志物家族。在他们的研究中，它们与血流动力学的相关性较弱。值得注意的是，Pasta等人利用血清生物标志物和计算机模拟血流动力学发现了收缩峰值WSS与MMP-1、TAWSS与TIMP-1、TAWSS与MMP-2之间的关系。该瑞典团队无法在他们的研究中证实这些发现，可能是由于研究人群的差异，Pasta等人的研究包括BAV患者(占他们队列的30%)和MMPs和TIMPs似乎发生了更明显改变的疾病晚期患者。

有趣的是，在包含全心动周期的WSS参数中，血流动力学和生物标志物之间的相关性最强。在大直径BAV患者中，以弹性蛋白变薄和高水平MMPs为特征的管壁ECM失调区域发现收缩期峰值WSS升高。尽管Guzzardi等和Bollache等人的这些研究没有报道全周期WSS参数，但迄今为止积累的研究结果增加了这样一种可能性：收缩期WSS峰值是BAV和狭窄患者管壁失调的标志，而全周期WSS参数则可能是TAV患者管壁失调的标志。

瑞典林雪平大学 (Linköping University) 

研究的局限性

这项研究至少有三个方面的局限性。其中之一是，在静脉血采集后的4.4±0.7年进行CMR，在这段时间内可能发生了血流动力学和生物标志物的变化。然而，主动脉扩张的血流动力学和高心血管风险患者的IL-6水平在几年内呈现暂时稳定，轻度扩张主动脉的生长速度通常较慢。除此之外，还有其他方面的局限性。

言而总之，在一个以人群为基础的队列研究中，包括轻度至中度升主动脉扩张伴TAV和年龄、性别匹配的TAV对照组，在4D流CMR衍生的全心动周期WSS和代表炎症和胶原合成的循环生物标志物之间发现了显著的相关性。在有扩张的病例中，经Benjamini-Hochberg校正后显著的关联强度为中度。这些发现表明WSS与早期主动脉扩张的炎症和细胞外基质重构过程之间存在相互作用。需要进一步的研究来证实在更大、更多样化的纵向随访队列中报告的结果。