什么样的2型糖尿病患者需用阿司匹林预防心血管疾病？

阿司匹林是乙酰化环氧合酶（COX）-1抑制剂，通过抑制花生四烯酸代谢产生的血栓素A2和前列腺素的形成，抑制血小板黏附、激活和聚集，广泛用于心血管疾病的一级预防和二级预防。近年，阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位受到质疑。广东省中医院内分泌科罗露露

阿司匹林在18世纪作为消炎镇痛药问世，1954年发现其延长出血时间的作用，1971年获知其有抑制PG合成的作用，1977年《Stroke》杂志发表了第一个证实阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究，1988年FDA批准用于脑卒中的防治。阿司匹林先后在心脑血管病一级预防、二级预防及急性期都获得相当多的循证医学证据，得到很多国家指南的推荐，拥有百年历史的阿司匹林成为抗血小板药物中的经典。

在之后的很多研究中，新型抗血小板药物不断涌现。但是这些药物的循证医学证据主要集中在心脑血管病的二级预防上，在一级预防抗血小板领域内，尽管存在着一些争议，但阿司匹林一直是不二的选择。

一、指南推荐——阿司匹林一级预防并非空穴来风

以未来10年心血管病风险来评估是否开始使用阿司匹林进行一级预防。如前所述，阿司匹林在血管病一级预防中的使用并非空穴来风，是在一定试验的基础投入临床实践的，这一点从下面选取的几个国家指南中也得到了印证：

1.美国心脏协会（AHA）建议将阿司匹林用于冠心病高危患者一级预防。在其发布的卒中一级预防指南中指出，对于高危且使用阿司匹林利大于弊的患者，可将阿司匹林用于心血管病一级预防（包括卒中但不针对卒中）。此类患者10年内心血管事件发生风险为6%～10%。

2.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识2006版建议：女性健康研究提示在年龄≥45岁的女性应用小剂量阿司匹林可以降低首次卒中的风险，为阿司匹林在卒中一级预防中的应用提供了新的证据。

3.心血管疾病一级预防中国专家共识2010版指出：阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位目前存在争议，建议所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比。建议服用阿司匹林75-100mg/d作为以下人群的心血管疾病一级预防措施：（1）糖尿病患者40岁以上，或30岁以上伴有1项其他心血管病危险因素，如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿；（2）高血压且血压控制到150/90mmHg以下，同时有下列情况之一者：①年龄＞50岁；②有靶器官损害；③糖尿病；（3）未来10年心脑血管事件危险＞10％的患者。（4）合并下述3项及以上危险因素的患者：①血脂异常；②吸烟；③肥胖；④＞50岁；⑤早发心血管病家族史。30岁以下人群缺乏用阿司匹林进行一级预防的证据，故不推荐使用。80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡获益-风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林。

4.再来看看2017年CDS中国2型糖尿病防治指南的推荐：

（1）抗血小板治疗在糖尿病伴心血管高危人群的应用：目前对于阿司匹林一级预防的推荐：年龄（男性和女性）≥50岁，并有至少另外1项主要危险因素（早发ASCVD家族史，高血压，血脂异常，吸烟，或慢性肾脏病/蛋白尿），且无出血高风险。

（2）阿司匹林在糖尿病低危和中危人群的应用：阿司匹林不推荐在ASCVD低危患者（如50岁以下的男性和女性，糖尿病不伴有主要ASCVD危险因素）中应用，因为其有限获益可能会被出血风险冲淡。中危患者（非老年患者伴1个或多个危险因素，或老年患者不伴危险因素）是否应用需要临床具体判断。患者是否愿意长期应用阿司匹林也应当考虑[237]。年龄≥80岁或<30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化（狭窄程度<50%）人群，目前证据尚不足以作出一级预防推荐，需个体化评估。

二、FDA否决扩大适应症至一级预防的声明引发热议

然而，最近FDA发布公共卫生咨询，称现有证据审查显示不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防，否决了拜耳公司提议修改阿司匹林药物标签，使其适应症扩大至一级预防的请求。FDA回顾了关于阿司匹林一级预防的6个临床试验数据及相关的汇总分析，发现试验的主要终点没有达到具有统计学意义，同时阿司匹林组出血几率高于安慰剂组。

FDA在审查了现有的数据后认为这些证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作或卒中的一级预防，因为阿司匹林存在包括胃出血和脑出血在内的风险，其在一级预防的获益并不明确。鉴于FDA的权威性，这份声明一石激起千层浪，关于阿司匹林在一级预防中应用的争议瞬时高涨。

同时，2016年美国心脏协会科学年会上发表的数据，低剂量阿司匹林治疗或增加T2DM患者出血风险。与没有接受阿司匹林治疗的2型糖尿病患者相比，接受低剂量阿司匹林治疗的2型糖尿病患者心血管事件风险并不受阿司匹林治疗的影响，但胃肠道出血的风险增加。

来自日本的研究人员对无CVD的2型糖尿病患者开展了一项随机、非盲、标准治疗对照试验以确定低剂量阿司匹林的获益情况。这些患者无既往心血管病，均来自日本糖尿病患者动脉粥样硬化阿司匹林一级预防研究（JAPD，一项开放标签随机对照试验）。

受试者基本资料：受试者基线平均年龄为65岁，55%为男性，平均糖尿病病程为7年。共2160例受试者入选分析。患者随机接受阿司匹林（81mg或100mg/天；n=992）或无阿司匹林（n=1168）治疗。

起止时间：研究自2002年起始，2008年研究结束之后，研究者开始对受试者进行随访（两年一次），指导2015年7月（平均10.3年），这些受试者都没有改变原有的治疗方案。原有的JAPD试验与后续随访共同构成了JAPD2研究。

研究主要终点：为心血管死亡、致命或非致命性冠心病、致命或非致命性卒中、外周血管疾病首次出现的时间。

研究结果：随访期间，共发生317例心血管事件：阿司匹林组151例、非阿司匹林组166例。研究人员在主要研究终点上没有发现组间差异；阿司匹林治疗组HR为1.14（95%CI，0.91-1.42）。将年龄、性别、血糖控制、肾功能、吸烟、高血压和血脂异常等校正后，研究结果持续存在。不过在队列中，阿司匹林组有25例患者（2%）出现胃肠道出血，非阿司匹林组为12例（0.9%；P=0.03）。在出血性卒中上，两组间无差异。

研究人员表示，长期低剂量阿司匹林治疗与2型糖尿病患者心血管事件风险降低并不相关，另一方面，低剂量阿司匹林治疗与胃肠道出血风险显著增加相关。

三、那么，糖尿病患者是否需要阿司匹林来一级预防？

阿司匹林在6个大型一般人群一级预防的Meta分析：入选95 000例，包括近4 000例糖尿病患者，总体发现阿司匹林降低了严重心血管事件12%（RR=0.88，95%CI 0.82~0.94）。非致命性心肌梗死下降率最高，冠心病死亡或总卒中率稍降。证据显示了阿司匹林疗效的性别差异：在男性显著降低ASCVD事件，而在女性则显著降低脑卒中，但在严重心血管事件方面无性别差异。在二级预防中也未发现阿司匹林有性别差异。另1项Meta分析中，阿司匹林降低主要血管事件的疗效在糖尿病（RR=0.88，95%CI 0.67~1.15）和非糖尿病人群（RR=0.87，95%CI 0.79~0.96）相似；阿司匹林中度降低缺血性血管事件，显著降低并存的基础ASCVD风险；主要不良反应是消化道出血增加。阿司匹林用于ASCVD一级预防10年，每治疗1 000例患者可逆转和可导致的事件数见表10。阿司匹林预防ASCVD事件的数量高于或相似于出血事件数量，但二者对长期健康的影响显然不同。

因此，医生在考虑处方阿司匹林用于一级预防时，必须谨慎评估患者的个体心血管病和出血风险。心血管风险最高且出血风险较低的患者仍可能获益，但现有证据尚不支持这一策略。例如，糖尿病一般被视为冠心病等危症，阿司匹林常被作为此类患者的“二级预防”用药。在上述6项阿司匹林一级预防试验中，受试者的糖尿病患病率为1%至17%不等；这些试验发现，阿司匹林在这类患者中的疗效并不一致，而且2009年的抗栓试验协作组meta分析没有确认阿司匹林的净获益。此外，2项在糖尿病人群中开展的阿司匹林一级预防试验也没有发现明显的治疗效果；受试者是无心脏病史的2型糖尿病患者（日本）或无症状性外周动脉疾病的患者。因此，现有的糖尿病患者阿司匹林一级预防证据没有发现净临床获益。

（参考文献：Low-dose aspirin shows neutral CV benefit, increases bleeding risk in type 2 diabetes.Healio.November 16, 2016）