益肺清化膏辅助治疗非小细胞肺癌术后患者多中心随机对照临床研究

【摘要】目的：观察益肺清化膏辅助治疗非小细胞肺癌术后患者的临床疗效及安全性。方法：采用多中心、大样本、随机对照的临床试验设计方法，将360 例I ～ ⅢA 期非小细胞肺癌术后患者随机分为治疗组184 例和对照组176 例。

两组ⅠB ～ⅢA 期患者术后辅助化疗方案，选择顺铂或卡铂联合长春瑞滨或紫杉醇或吉西他滨，化疗4 个周期; ⅢA 期及切缘阳性患者术后辅助胸部放疗。治疗组再给予口服益肺清化膏口服，每次20 g，每日3 次。两组疗程均为6 个月，观察时间为2 年。

采用美国肺癌患者生存质量测定量表( FACT-L 中文版) 评价生存质量，观察治疗前后中医证候积分、卡氏评分、体重及免疫功能的变化，判定中医证候疗效。结果剔除脱落及缺失病例后，治疗组117 例中中医证候疗效显效22 例，有效81 例，无效14 例，对照组91 例中显效8 例，有效53 例，无效30 例，治疗组疗效优于对照组( P ＜ 0. 01) 。

治疗组治疗3 个月开始FACT-L 中文版量表身体状况领域评分开始较治疗前逐渐降低，治疗6 个月开始社会家庭状况、情感状况、功能状况、附加的关注情况领域评分开始较治疗前逐渐降低( P ＜ 0. 05 或P ＜ 0. 01) 。治疗组治疗后及随访时各领域评分在一定程度上优于对照组，以身体状况、社会家庭状况及功能状况最明显( P ＜0. 05 或P ＜ 0. 01) 。治疗组治疗后卡氏评分变化、体重变化及免疫功能变化亦优于对照组( P ＜ 0. 05 或P ＜0. 01) 。

结论：益肺清化膏辅助治疗非小细胞肺癌术后患者疗效确切，可明显改善患者生存质量状况及临床症状，调节患者免疫功能，无严重不良反应。

【关键词】非小细胞肺癌; 益肺清化膏; 生存质量; 随机对照试验

肺癌是人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率居恶性肿瘤第一位［1］。目前手术是治疗非小细胞肺癌患者的主要手段，但术后患者生存质量的下降是国内外肺癌研究的热点和难点［2］。我们自2002 年2 月至2006 年5 月，在国

内27 家三级甲等医院( 共21 个分中心) 采用多中心、大样本、随机对照的临床研究方法，以手术后非小细胞肺癌患者为研究对象，以生存质量为主要观察指标，探讨益肺清化膏在提高生存质量、缓解症状等方面的疗效，现报道如下。

1. 临床资料

1.1 诊断标准

西医诊断标准参照《内科肿瘤学》［3］中肺癌的诊断标准。中医诊断及辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则( 试行) 》［4］，诊断为原发性支气管肺癌气阴两虚证。主症: 咳嗽有痰或无痰、痰中带血、神疲乏力、汗出气短、口干; 次症: 发热、手足心热、有时心悸; 舌质红，苔薄或舌质胖有齿痕，脉细。

1.2 纳入标准

符合上述诊断标准及中医辨证标准，有明确病理诊断的Ⅰ ～ⅢA 期［3］非小细胞肺癌患者; 术后2个月之内; 年龄18 ～ 80 岁; 术前未行放疗、化疗;卡氏评分［4］≥70 分; 预期生存期≥6 个月者; 自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准

合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病; 妊娠及哺乳期妇女; 精神病患者; 对本试验所采用药物过敏者。

1.4 脱落标准

发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者; 试验过程中自行退出者; 联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响试验的有效性和安全性判断者; 因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例; 资料不全，影响有效性和安全性判断者。

1.5 一般资料

本设计方案采用多中心、大样本、随机对照的临床试验设计方法，分为治疗组和对照组，观察时间为2 年( 服药时间共6 个月) 。整个临床研究过程中完全按照GCP 的标准制定并监控执行，以SAS 8. 2 软件模拟产生随机数字表，非盲法设计，采用不透光信封进行随机方案隐藏。研究自2002年2 月开始入组患者，入组患者要求接受2 年的随访，至2006 年10 月随访截止。聘用专职的监察和随访人员第1 年每3 个月、第2 年每4 个月对各中心研究进度进行监察，对入组患者进行随访。

本研究共入组360 例，其中治疗组184 例，对照组176 例。治疗组中男116 例，女68 例; 年龄31 ～ 78 岁， 平均( 58. 36 °” 9. 73 ) 岁; 肿瘤分期［3］: Ⅰ期76 例，Ⅱ期93 例，Ⅲ期15 例; 治疗前中医证候评分［4］ ( 10. 83 °” 7. 71) 分，卡氏评分( 82. 72 °” 8. 11) 分，平均体重( 65. 06 °” 10. 12) kg。对照组中男129 例，女47 例; 年龄25 ～ 76 岁，平均( 58. 33 °” 10. 78) 岁; 肿瘤分期: Ⅰ期71 例，Ⅱ期98 例，Ⅲ期7 例; 治疗前中医证候评分( 9. 70 °” 8. 57) 分，卡氏评分( 84. 60 °” 8. 27) 分，平均体重( 65. 39 °” 9. 59) kg。两组患者一般资料比较差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) ，具有可比性。

2. 方法

2.1 治疗方法

两组患者均以《内科肿瘤学》［3］为标准，ⅠB ～ⅢA 期患者术后辅助化疗方案，选择顺铂或卡铂联合长春瑞滨或紫杉醇或吉西他滨，化疗4 个周期;ⅢA 期及切缘阳性患者术后辅助胸部放疗。治疗组再给予口服益肺清化膏( 天津达仁堂生产，主要成分为黄芪、党参、麦冬、川贝母、杏仁、白花蛇舌草、败酱草、仙鹤草等，每瓶120 g，国药准字Z10950073) 口服，每次20 g，每日3 次。两组患者均于术后2 个月内开始给药，疗程均为6 个月。

2.2 观察指标和方法

2. 2. 1 FACT-L中文版

美国肺癌患者生存质量测定量表( FACT-L中文版) ［5］ 共36 个条目，分五个领域: 1) 生理状况领域( 共7 条) ; 2 ) 社会、家庭状况领域( 共7 条) ; 3) 情感状况领域( 共6 条) ; 4) 功能状况领域( 共7 条) ; 5 ) 附加的关注情况领域( 共9 条) 。按正向条目和反向条目分别计分，计分时正向条目直接计0 ～ 4 分，逆向条目则反向计分，统计各领域积分及量表总分的差异。条目有未回答的缺省值时，则相应领域的计分方法为: 该领域各条目得分之和°— 该领域的条目数°“ 实际回答的条目数。分别于治疗前及治疗3、6、9、12、16、20、24 个月时进行观察，分值越高生存质量越差。

2. 2. 2 中医证候积分

治疗前与治疗6个月观察两组患者中医证候积分［4］的变化判定中医证候疗效。

2. 2. 3 卡氏评分

治疗前与治疗6 个月观察两组患者卡氏评分［4］的变化，分为降低、稳定、提高。治疗后比治疗前增加≥10 分者为提高，减少≥10分者为降低，增加或减少＜ 10 分者为稳定。

2. 2. 4 体重变化

治疗前与治疗6 个月观察两组患者体重的变化，参照《中药新药临床研究指导原则( 试行) 》［4］分为增加、下降和稳定。治疗后体重增加≥1 kg 者为增加，减少≥1 kg 者为下降，变化＜ 1 kg 者为稳定。

2. 2. 5 免疫功能

治疗前与治疗6 个月观察两组患者主要NK 细胞、T 细胞亚群的变化，参照《中药新药临床研究指导原则( 试行) 》［4］分为提高、下降、稳定。各项指标治疗后较治疗前提高≥10%，或由异常转为正常为提高; 治疗后较治疗前下降≥10%，或由正常转为异常为下降; 治疗后较治疗前提高、下降＜ 10%者为稳定。

2. 2. 6 安全性评价

治疗前后检测患者血常规、心功能、肝功能、肾功能，并记录不良事件。

2.3 疗效判定标准

中医证候疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则( 试行) 》［4］分为显效、有效、无效。显效: 症状消失，或中医证候积分减少≥2 /3; 有效:症状减轻，1/3≤中医证候积分减少＜ 2 /3; 无效:症状无减轻，或中医证候积分减少＜ 1 /3。

2.4 统计学方法

采用SAS 8. 2 软件进行统计分析。由于本课题中心较多，全国覆盖面较广，部分指标存在缺失数据，统计人员剔除脱落及缺失病例后，在保证两组患者基线一致的情况下对未缺失数据进行统计分析。对全分析人群相关部分的缺失数据采用之前最后一次观测数据结转的方法( LOCF) 进行补充。分别采用t 检验、方差分析、非参数的H 检验、CMH-卡方检验等统计学方法。

3. 结果

本研究治疗组脱落15 例( 均失访) ，对照组脱落18 例( 17 例失访、1 例拒绝服药) ，两组脱落率比较差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。

3. 1 两组患者治疗前后不同时间FACT-L 中文版量表评分比较

表1 示，两组患者治疗前FACT-L 中文版量表各领域评分差异无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。治疗组治疗3 个月开始身体状况领域评分开始较治疗前逐渐降低，治疗6 个月开始社会家庭状况、情感状况、功能状况、附加的关注情况领域评分开始较治疗前逐渐降低( P ＜ 0. 05 或P ＜ 0. 01) 。对照组治疗6 个月身体状况、情感状况领域评分开始较治疗前逐渐降低，社会家庭状况领域评分在12 个月随访时开始下降，功能状况领域评分在16 个月随访时开始下降，附加的关注情况领域评分在9 个月随访时开始下降( P ＜ 0. 05 或P ＜ 0. 01) 。两组间各时间点比较，治疗组患者的身体状况( 12、16、20、24 个月随访时) 、社会家庭状况( 治疗3、6个月及9、12、16 个月随访时) 、功能状况( 治疗6 个月及9、12、16 个月随访时) 及附加的关注情况( 9、16 个月随访时) 评分均低于对照组( P ＜0. 05 或P ＜ 0. 01) 。

3. 2 两组患者中医证候疗效比较

治疗组117 例，显效22 例( 18. 80%) ，有效81 例( 69. 23%) ，无效14 例( 11. 97%) ; 对照组91 例， 显效8 例( 8. 79%) ， 有效53 例( 58. 24%) ，无效30 例( 32. 97%) 。两组比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) ，治疗组优于对照组。

3. 3 两组患者卡氏评分变化比较

治疗组111 例，提高49 例( 44. 14%) ，稳定48 例( 43. 24%) ，降低14 例( 12. 61%) ; 对照组81 例， 提高15 例( 18. 52%) ， 稳定42 例( 51. 85%) ，降低24 例( 29. 63%) 。两组比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) ，治疗组优于对照组。

3. 4 两组患者体重变化比较

治疗组119 例，增加43 例( 36. 13%) ，稳定64 例( 53. 78%) ，下降12 例( 10. 09%) ; 对照组92 例， 增加18 例( 19. 57%) ， 稳定50 例( 54. 35%) ，下降24 例( 26. 08%) 。两组比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) ，治疗组优于对照组。

3. 5 两组患者免疫功能变化比较

NK 细胞变化: 治疗组98 例， 提高51( 52. 04%) ， 稳定40 例( 40. 82%) ， 下降7 例( 7. 14%) ; 对照组64 例，提高15 例( 23. 44%) ，稳定31 例( 48. 44%) ，下降18 例( 28. 12%) ，两组比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 01) ，治疗组优于对照组。T 细胞亚群变化: 治疗组87 例，提高39 例( 44. 83%) ， 稳定40 例( 45. 98%) ， 下降8 例( 9. 19%) ; 对照组42 例，提高12 例( 28. 57%) ，稳定19 例( 45. 24%) ，下降为11 例( 26. 19%) ，两组比较差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) ，治疗组优于对照组。

3. 6 安全性评价

两组治疗前后血常规、心功能、肝功能、肾功能实验室指标差异均无统计学意义( P ＞ 0. 05) 。两组患者均未发现与试验药物有关的不良事件。

4. 讨论

通过多年的临床及科研工作我们发现，对非小细胞肺癌术后患者改善其生存质量是中医治疗的特色和优势之一［6］。我们结合多年临床实践及研究成果，以“固本清源”法为主治疗对早期非小细胞肺癌术后患者进行干预，选用益肺清化膏作为固本清源代表药，开展了多中心、大样本、随机对照实验。益肺清化膏是中国中医科学院广安门医院肿瘤科多年临床经验总结的经验复方［7］，功能益气养阴，活血解毒，主治气阴两虚、瘀毒内阻型的肺癌患者。方中黄芪、党参益肺补气，沙参、麦冬养阴利肺，川贝母、杏仁润肺止咳化痰; 白花蛇舌草清热散瘀，消痈解毒; 败酱草清热解毒，祛腐排脓; 仙鹤草清热凉血止血，诸药合用共奏益气养阴、化痰止咳、清热解毒、凉血止血之功效。

目前中医肿瘤生存质量研究的评价指标简单、陈旧、片面、不科学，生存质量评价缺乏统一性及可比性，例如用卡氏评分代替生存质量; 用普通量表来评估癌症患者或正接受中医药治疗患者的生存质量; 使用一些未经过科学修订的国外量表或一些未经过科学制订的自制量表［8］。本研究采用国际公认的FACT-L 中文版量表。该系统是由一个测量癌症患者生命质量共性部分的一般量表和一些特定癌症的子量表构成的量表群，目前已有正式的中文版发行。

本研究结果表明，非小细胞肺癌完全切除术后患者采用益肺清化膏辅助治疗后，可以明显改善术后患者FACT-L 中文版量表中身体状况、功能状况及社会家庭状况等领域生存质量状况，其中尤以术后1 年最为明显。同时可改善患者临床症状，提高患者卡氏评分及体重。此外，本研究结果还显示，调节患者的免疫功能状态，可能是益肺清化膏发挥以上作用的重要机理。安全性分析结果显示，益肺清化膏长期服用无严重的不良反应，故推荐临床常规应用6 个月以上。通过本研究结果我们发现，生存质量的观察可较为客观地评价中医药治疗肿瘤的疗效。我们在今后的工作中，应就此组织更为规范的大样本、多中心、随机双盲对照的研究方法，从而最大限度地展现中医药治疗肿瘤的疗效优势。

致谢: 感谢北京肿瘤医院、中日友好医院、河北医大四院、河北医大二院、白求恩国际和平医院、浙大医学院二院、浙江省肿瘤医院、江苏无锡二院、河南省人民医院、郑州大学一附院、郑州铁路中心医院、河南省中医学院第三附属医院、新乡医学院一院、新乡中心医院、河南省安阳肿瘤医院、河南省中医院、山东省肿瘤医院、青岛大学医学院、青岛大学医学院附属医院( 市立医院) 、青岛大学医学院、天津医大总医院、天津肿瘤医院、天津胸科医院、天津中医药大学第一附属医院、张家口医学院一院、张家口251 医院等单位对本研究的大力支持。

参考文献

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