子宫内膜异位症患者长期管理的必要性

2017-06-23周应芳中国生殖不孕不育网平台

子宫内膜异位症（内异症）患者之所以需要长期管理，首先，是因为内异症病因不明、病因难以去除，其中经血逆流很常见，对生育年龄妇女是个无法回避的问题；其次，内异症可以像恶性肿瘤一样向周围浸润生长，甚至侵犯肠管、阴道、输尿管和膀胱等，手术难以彻底；另外，内异症是个慢性疾病，术后容易复发，难以根治，需要长期使用药物控制；最后，内异症可以发生癌变，危及患者生命。
一、内异症的主要病因难以去除
内异症的病因有多种学说理论，但仍不明了，因此，治疗时难以去除病因。不过，众所周知内异症的主要诱因是经血逆流子宫内膜异位种植，在此基础上，郎景和院士于2003年首先提出“在位内膜决定论”，强调了这才是内异症的“源头学说”。经期经血逆流很常见，可达70%～90%。内异症手术即使是彻底切除了病灶，但只要患者未绝经或术后不使用抑制卵巢功能的药物，经血逆流仍在所难免，新的内膜种植导致内异症复发也只是时间问题。所以，使用药物抑制卵巢功能或减少经血量从而推迟或阻止内异症复发将是个长期任务。
二、内异症是慢性疾病，需要长期维持药物治疗
内异症是一种慢性复发性疾病，患者发生哮喘、某些自身免疫性疾病、心血管系统疾病以及某些特应性疾病的风险也增加。韩国的多中心资料表明，术后长期药物治疗对卵巢子宫内膜异位囊肿复发具保护作用；不过，长期药物治疗也只是使病灶处于低活性状态，并不能真正意义上控制残余病灶。内异症术后年复发率约为10%，药物治疗只能暂时缓解症状，停药后症状常复发，因此，患者术后如果无生育计划，也需长期药物治疗以防止或延缓内异症复发，尤其是有明显疼痛症状或合并子宫腺肌病的患者。
常用的药物有促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、孕三烯酮、复方口服避孕药和左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。有证据表明，在降低内异症的复发率方面GnRH-a使用6个月的效果好于使用3个月。为了增加患者的依从性以及保证GnRH-a6个月的疗程，反向添加疗法（add-backtherapy）提倡多用、早用，才能达到预期的目标。2016年年初，美国食品药品管理局（FDA）同意在配合反向添加疗法的前提下可以延长使用GnRH-a至1年。实际上，从欧洲治疗内异症及子宫肌瘤的经验来看，配合反向添加疗法，可以较安全地延长GnRH-a的使用时间至3～5年甚至更长时间。GnRH-a与黑升麻提取物（其他名称：莉芙敏）联合调节可以达到与替勃龙相同的反向添加效应，而不良反应明显少。
GnRH-a使用6个月之后周期服用复方口服避孕药可以阻止卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发。实际上，复方口服避孕药本身也可降低卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发，而且，与周期性服用相比，连续服用复方口服避孕药对痛经更有效。
为预防卵巢子宫内膜异位囊肿术后复发，服用6个月地诺孕素与使用GnRH-a6个月的效果相似。地诺孕素使用1年也相对安全有效。地诺孕素治疗内异症的Ⅲ期临床试验已经完成，预计2017年或2018年将在我国上市。
对中重度内异症行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS，不但可明显降低疼痛的复发率，还可以明显降低卵巢子宫内膜异位囊肿的复发率，而且，还有助于维持骨密度。LNG-IUS还可治疗直肠阴道隔内异症。国内有报道，内异症术后服用孕三烯酮或注射醋酸亮丙瑞林治疗3个月，之后放置LNG-IUS，两者的效果相似，均可以达到长期治疗内异症和减少复发的目的。
2008年，Kitawaki等首先提出了“维持治疗（maintenancetherapy）”的概念，是指内异症保守性手术后先使用GnRH-a6个月，之后用递减剂量的达那唑或复方口服避孕药继续治疗6个月，结果显示，GnRH-a的疗效得以维持到术后至少1年。近年来，国内学者也开始关注内异症保守性手术后的长期治疗问题；刘淑娟等还提出了“降阶梯治疗”的概念及长期管理的策略，并就如何实现“长期或终生管理”理念发表了建议。
治疗内异症的药物种类虽然较多，但每种药物都受限于各自的适应证、禁忌证和疗程。不同药物长期序贯治疗应该是今后维持治疗发展的方向，比如GnRH-a或孕三烯酮使用6个月，之后避孕药包括LNG-IUS维持治疗；也可GnRH-a或孕三烯酮各使用3个月，之后使用复方口服避孕药或放置LNG-IUS维持，直至患者计划妊娠时停用。值得注意的是，即使连续多年药物治疗，患者闭经，但是肠管的异位病灶仍可能生长，因此，术后长期药物治疗过程中还应监测异位病灶大小。
三、内异症有类似恶性肿瘤的生物学行为
内异症可以像恶性肿瘤一样向周围浸润生长。20世纪初，“子宫内膜深部浸润”的概念首次被提出来，直到20世纪90年代，才有了现今“深部浸润型内异症（DIE）”的明确的定义。DIE常见的发病部位在宫骶韧带、阴道穹隆及肠管，膀胱和输尿管少见。DIE的确切发病率尚不清楚，可能远超出我们的想象。越来越多的证据表明，内异症患者的深部性交痛和直肠部位疼痛症状与DIE有密切关系，而切除DIE病灶能显著改善疼痛症状。卵巢子宫内膜异位囊肿患者常合并DIE，尤其是在患侧宫骶韧带处，但是，由于医师认识不足，或由于异位囊肿常与患侧宫骶韧带有致密粘连，抑或该处常有直肠粘连甚至输尿管粘连扭曲，切除这些DIE病灶并非易事，为减少并发症，多数妇科医师往往采取“视而不见”的做法。这些留下的DIE病灶恰恰是患者术后疼痛等复发的主要原因。DIE可以压迫或直接侵犯输尿管，引起输尿管狭窄和肾积水，甚至导致肾功能丧失。因此，对DIE患者要注意是否存在输尿管内异症，在长期术后随访时也要警惕这种少见但危害大的并发症发生。
四、内异症癌变已经引起人们的重视
内异症患者患卵巢上皮性癌的可能性是正常人群的2倍，其中主要的病理类型是卵巢子宫内膜样癌或透明细胞癌；一般多为卵巢子宫内膜异位囊肿癌变，尤其常见于病程长、年龄较大及合并不孕者。所幸，内异症癌变通常需要较长时间，容易早期诊断。异位囊肿直径>10cm或有明显增大趋势、绝经后复发、疼痛节律改变、痛经进展或呈持续性、影像学检查有实性和(或)乳头状结构及病灶血流丰富、血清CA125水平明显升高（>200kU/L），要警惕恶变。内异症还会增加乳腺癌和皮肤黑色素瘤的发病率，在内异症长期治疗期间也要注意监测。
总之，内异症患者需长期管理。对内异症这种慢性疾病要做好打“持久战”的准备，也要让患者及家属认识到长期维持治疗的重要性。术后长期药物治疗中还应监测异位病灶大小及病变是否累及输尿管，并注意内异症癌变征象以及监测可能伴随的其他高危恶性肿瘤。