粒细胞肉瘤的诊断和治疗

一、髓系肉瘤概述

髓系肉瘤（myeloid sarcoma，MS）是由髓系原始细胞或未成熟髓系细胞在髓外增生和浸润所形成的局限性肿瘤包块。早在1811年Burns首次报道了该肿瘤，1835年King将其命名为绿色瘤（chloroma），1904年Dock和Warthin将绿色瘤和白血病联系起来。此后也曾被称为绿髓瘤、绿髓肉瘤、粒细胞肉瘤（gramulocytic sarcoma，GS）、髓母瘤以及髓外髓样肿瘤（extramedullary myeloid tumor，EMT）等。2001年WHO正式将其命名为髓系肉瘤（MS）。2008年WHO将髓系肉瘤（MS）单独划分为一类归入急性髓系白血病（AML）及其有关前体细胞恶性肿瘤中，其发病率仅占急性髓细胞性白血病（AML）的1~2%。

MS常伴随各种骨髓增生性疾病而发生，但也可作为首发症状。由于MS发生时常累及全身各部位，在形态学上难以和其他小细胞肿瘤鉴别，因此病理诊断较困难。MS的发病机制尚不明确，还需进一步研究。

根据细胞类型及分化程度将MS基本包括三种类型。

       （1）粒细胞肉瘤：这是髓系肉瘤最常见的类型。 根据细胞的成熟程度，它又分为3型，原始细胞型：主要由原始粒细胞组成；未成熟细胞型：主要由原始粒细胞和早幼粒细胞组成；成熟细胞型：主要由早幼粒细胞和偏成熟的中幼粒细胞组成。

       （2）原始单核细胞肉瘤：主要细胞构成成分为原始单核细胞。

       （3）三系造血细胞髓系肉瘤：在慢性骨髓增殖性疾病的急性转化期，可出现粒、红、巨核三系造血细胞增殖的髓系肉瘤，肉瘤的细胞成分也可以红系前体细胞或巨核细胞增殖为主。

二、髓系肉瘤临床表现

髓系肉瘤可发生于各个年龄阶段，多见于儿童及青年人，且男性发生率多于女性。常表现为不同组织或器官的单个肿块或是大小不均一的多发结节，而主要临床表现也因发病部位的不同而各异。如MS可侵犯眼眶、消化道、硬膜外甚至中枢系统而导致不同程度的突眼、消化道出血、黄疸、截瘫及神经系统症状等。

MS可单发或与急性髓细胞性白血病（AML）、MPD及骨髓增生异常综合症（MDS）伴发。常见的发生骨质部位有颅骨及眼眶最多见、鼻旁窦、胸骨、椎骨、骨盆，除此以外还有脏器和腺体，如肝、肾、脾、乳腺、淋巴结及皮肤，肌肉也偶有累及。MS侵犯眼眶时，可引起突眼，以不对称的一侧或双侧突眼为典型症状，严重时有眼睑水肿，结膜外翻、发炎，角膜干燥、溃疡，眼肌瘫痪，视觉锐减甚至失明。MS侵犯皮肤及肌肉，可出现皮下包块。MS侵犯颞骨，可引起眩晕、听力减退、面神经麻痹等。胸骨亦是MS的好发部位。

MS一般在下面三种情况下出现：（1）做为AML的全身表现之一出现；（2）慢性粒细胞白血病（CML）进入加速期或其他慢性骨髓增生性疾病向急性白血病转化的一个信号；（3）无任何白血病征象，以髓外MS浸润单发为首发表现，其诊断标准为在诊断后30天内骨髓活检未见异常。如AML患者发生基因异常改变、肿瘤细胞向原始细胞分化并缺乏Auer小体、外周血常规检测白细胞总数升高、细胞免疫功能低下及CD4/CD8淋巴细胞的比值降低等现象时，容易导致AML患者的并发MS发生率增加。 

三、髓系肉瘤实验室检查

（一）、血液及骨髓常规检查

原发MS一般无骨髓及血常规检查异常。如肿瘤侵犯脏器造成出血、黄疸时，则可见血液常规检查出现相关改变。如MS并发AML、MPD及MDS时，骨髓形态学检查将会出现相应病理改变。肿瘤原始粒细胞一般形态单一，细胞中等到偏大，胞浆少或中量，浅蓝色至灰蓝色，细胞核圆形或椭圆形，核染色质疏松细致，核仁清晰或模糊。如为原始巨核细胞则细胞大小不等，胞核不规则多小叶，染色质致密，有切迹状。细胞化学染色显示原始粒细胞及中性粒细胞髓过氧化物酶（MPO）与氯乙酸萘酚酯酶（ASD）阳性，原始单核细胞非特异性酯酶阳性。

（二）、组织病理学检查

在器官浸润上，髓外浸润的位置以颅骨、眼眶等部位多见，也可见于乳腺、肝、肾或肌肉等处，MS也可发生于淋巴结内外。如果是粒细胞肉瘤，由于粒细胞内含较多的髓过氧化物酶（MPO），使瘤体切片在空气中易被氧化而呈绿色，此时又称绿色瘤。

在组织上，MS广泛侵犯正常组织并与正常组织共存，并形成小块局限浸润灶，聚集在组织血管周围，有时也会有血管壁的侵犯。肿瘤较大时，可见出血及坏死。MS是由原始或者非成熟细胞组成，因此可观察到较成熟的早幼粒细胞或中幼粒细胞，甚至也有成熟的粒细胞，大多数为嗜酸性细胞，少数情况下也可见到分散的反应性巨噬细胞。

镜检：MS侵犯骨质，破坏周围骨组织，伴死骨形成；累及淋巴结时，淋巴结结构部分或完全破坏，肿瘤细胞主要在淋巴窦内和副皮质区弥漫浸润，可见残存的淋巴组织或淋巴滤泡。发生于结外的MS，肿瘤细胞呈弥漫性浸润并可破坏周围组织，肿瘤组织可有坏死并有浸润血管现象；累及皮肤时，肿瘤细胞在真皮中围绕血管和皮肤附件浸润并累及皮下脂肪组织，也可为聚灶性浸润；发生于软组织时与周围组织分界不清，肿瘤细胞在脂肪组织及肌束间弥漫浸润。

MS的细胞形态学特点

类 型

细胞成分

细胞形态

幼稚嗜酸性粒细胞

原始细胞型

原粒细胞

细胞呈圆形，核圆形嗜碱性，染色质细网状，有 个核仁，无胞质颗粒

极少

未分化(不成熟)型

原粒细胞和早幼粒细胞

早幼粒细胞呈椭圆形，胞质弱嗜碱性，核卵圆形，染色质粗网状，偶见核仁，胞质内颗粒增多

可见

分化(成熟)型

中幼粒细胞或更成熟的中性粒细胞

细胞圆形，核呈半圆形、肾形、杆状或分叶状，核仁消失，染色质呈粗块状，胞质嗜酸性增强，颗粒明显增多

多见

原始单核细胞肉瘤

单核母细胞

细胞体积较大，核圆形、折叠或扭曲，核仁不明显，核分裂象少见，胞质丰富嗜酸性，个别细胞可见吞噬红细胞现象

无

三系造血细胞髓系肉瘤

由粒系、红系和巨核系细胞组成或仅包括红系、巨核系

巨核系的肿瘤细胞大小不一，细胞小者胞质较少，嗜碱性，核圆形，染色质呈块状；较大细胞的胞质丰富，核呈分叶状，染色质致密呈块状，可有胞质内小泡并呈印戒状，胞质内颗粒可见；红系细胞胞质少至中等，细胞核大，圆形或卵圆形，染色质呈块状，有 个或多个较大的核仁

有粒系时可见到

 （三）、免疫表型分析

细胞化学染色和免疫表型检测是MS诊断和分型的重要手段。免疫表型检测显示大部分髓系肉瘤CD43阳性。原始粒细胞表达髓系相关抗原CD13、CD33、CD117、MPO。原始单核细胞CD14、CD116、CD11C阳性，溶菌酶及CD68也可阳性。MS除了表达粒系或单核系的标记物，有时也可见一些异常抗原表达如B细胞相关抗原CD20、CD79a，或者NK/T细胞相关抗原如CD7、CD2、CD4。

（四）、细胞遗传学检验

细胞遗传学检查粒细胞肉瘤可有t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)，单核细胞肉瘤可涉及11q23的易位。根据MS分类，具体遗传学改变列举如下：粒细胞肉瘤可检测到的遗传学改变有 t(9;11)(q34;q11)、t(8;21)(q22;q22)、inv (16)(p13;q22)、t(9;11)(p13;q23)、+8、+9、+22、del(16q)、t(12；13)(p12；q12)、+G、-Y、-11q、t(8;21)(-q;+q)、-3、+der3、+13、+der13、-14、+der14、+22、-10、-11、-5、+19、+20、t(17;18)(p11;q11)、del(20)。其中在孤立性粒细胞肉瘤中检测的遗传学异常有t(8;21)(q22;q22）、+22、t(12;13)(p12;q12)。单核母细胞肉瘤的遗传学异常11q23、del(10p)、t(9;11)(p22;q23)、inv(16)(p13;q22)、t(8;16)(p11;p13)、t(1;4)(p34;q31)、del(1)(p13)、t(2;11)(p12；q23)、t(6;6)(p25;q15)、+8。三系造血细胞组成的肿瘤中，有报道由巨核细胞组成的肿瘤可查见der(5;11) (q11;q13)， 亦可查见+der(1）、del(1) (p13)。

四、鉴别诊断

MS属于弥散性小聚灶性肿瘤类型，因此应于机体各器官的小细胞肿瘤相鉴别，如应于淋巴母细胞性淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、Ewing肉瘤/PNET、未分化癌、神经母细胞瘤等进行鉴别。免疫组化染色有助于它们的诊断和鉴别诊断。在出现大量嗜酸性粒细胞时，要与过敏性疾病及寄生虫感染相区别。若MS伴发AML、MPD及MDS时诊断则相对容易。

五、髓系肉瘤的治疗与预后

MS的治疗目前还没有明确的治疗方案，主要治疗手段还是以联合局部手术切除肿瘤为主，局部放疗和全身化疗为辅助治疗。放疗对仅有局部瘤块而无伴发其他AML表现者有较好的治疗效果，化疗一般采用急性髓细胞性白血病（AML）相似的化疗方案。放化疗的结合运用比单一使用化疗效果更好。如当MS累及中枢神经系统改变时预后较差，当MS出现染色体异常改变时预后较差。

小结：

根据2008版WHO《造血及淋巴组织肿瘤分类》MICM分型方案的标准，我们更清楚的划分了髓系肉瘤的归属，更明确了髓系肉瘤的组织形成。本章节具体讲述了MS的概述、临床表现，并从形态学、免疫学及遗传学等方面完善了MS实验室检查讲解。

MS目前诊断主要靠结合临床表现，组织形态，免疫表型和细胞遗传学综合判断。临床上应尽快明确MS的诊断标准，特别是原发MS，进行同AML的化疗方案治疗，必要时联合放疗，外科手术进行骨髓移植术以改善预后。