首例转基因猪心脏移植到人类患者的经验教训

首例转基因猪心脏移植到人类患者的经验教训

昨天发表在《柳叶刀》（The Lancet ）杂志上的一项新研究揭示了迄今为止最广泛的分析，这是世界上第一例成功将转基因猪心脏移植到人类患者体内的研究。这一开创性手术由米国马里兰大学医学院 (University of Maryland School of Medicine, UMSOM) 的医师科学家于 2022 年 1 月实施，是医学科学的一个重要里程碑。

57 岁的 David Bennett 在马里兰大学医学中心接受治疗。术后近 7 周，患者心功能良好，无明显急性排斥反应。心脏衰竭的突然发作导致他在移植后两个月死亡。从那时起，移植团队一直在对导致心脏衰竭的生理过程进行广泛的研究，以确定在未来移植中可以预防的因素，以提高长期成功的几率。

研究的主要作者是 UMSOM 外科教授和科学/心脏异种移植项目主任 Muhammad M. Mohiuddin 医学博士。研究的合著者是外科教授和 UMSOM 的 Thomas E. 和 Alice Marie Hales 移植杰出教授 Bartley Griffith 医学博士。

研究者指出：

我们的论文提供了关键的见解，即多种因素可能在移植心脏的功能下降中发挥了作用。我们的目标是在准备涉及猪器官的异种移植临床试验时继续推动这一领域的发展。

Bennett 处于心力衰竭末期，接近生命的尽头，没有资格接受传统的心脏移植。米国食品药品监督管理局根据其扩大使用 (compassionate use, "同情使用") 规定批准了该手术。

我们决心揭示导致 Bennett 先生心脏移植功能障碍的原因，他自愿成为世界首例，这是一个英勇的行为。我们希望我们的下一个病人不仅能通过异种移植活得更长，而且能恢复正常生活，并能茁壮生活几个月甚至几年。

为了更好地理解导致猪心脏移植功能障碍的过程，研究团队对患者有限的可用组织进行了广泛的测试。他们仔细地绘制了导致心力衰竭的事件顺序，证明在超声心动图等成像测试中，直到手术后第 47 天，心脏功能良好。

这项新的研究证实，在移植后的最初几周内没有发生急性排斥反应的迹象。很可能，几个重叠的因素导致了 Bennett 先生的心脏衰竭，包括移植手术前他的健康状况不佳，导致他严重的免疫功能低下。这限制了异种移植临床前研究中有效的抗排斥治疗方案的使用。因此，研究人员发现，患者可能更容易受到免疫系统产生的抗体对器官的排斥。研究人员根据组织学、免疫组织化学染色和单细胞 RNA 分析发现了抗体介导的排斥反应的间接证据。

静脉注射免疫球蛋白 IVIG (一种含有抗体的药物) 的使用也可能对心肌细胞造成损害。在移植后的第二个月里，病人被注射了两次，以帮助预防感染，也可能引发了抗猪免疫反应。研究小组发现了免疫球蛋白抗体靶向猪心脏血管内皮层的证据。

最后，这项新研究调查了猪心脏中存在一种称为猪巨细胞病毒 (porcine cytomegalovirus, PCMV) 的潜伏病毒，这可能导致移植功能障碍。病毒的激活可能发生在为解决其他健康问题而减少患者的抗病毒治疗方案之后。这可能启动了引起细胞损伤的炎症反应。然而，没有证据表明该病毒感染了患者或扩散到心脏以外的器官。已开发出改进的 PCMV 检测方案，用于敏感地检测和排除未来异种移植所需的潜伏病毒。

UMSOM 院长、马里兰大学巴尔的摩分校医疗事务副校长、John Z. 和 Akiko K. Bowers 特约教授 Mark T. Gladwin 博士指出：

我们可以从这一开创性的手术和勇敢的第一个患者 Bennett 先生身上吸取宝贵的经验，这将为我们未来的异种移植提供更好的信息。

在未来，我们的外科科学家团队将利用新设计的免疫细胞分析，在异种移植后的几天、几周和几个月更精确地监测患者。这将提供更严格的控制排斥的最早迹象和真正挽救生命的创新的承诺。

外科医生从特殊装置中取出猪心脏，准备移植到病人体内。

附：该研究背景信息

该研究团队于 2022 年 1 月 7 日对 1 例不适合同种异体移植的 57 岁终末期心力衰竭男性患者进行了基因工程猪心脏异种移植，患者接受了静脉-动脉体外膜肺氧合支持。

所有心脏移植受者在重症监护病房进行广泛的临床监测，收集对护理至关重要的生理和生化参数。为了确定异种移植物功能障碍的原因，研究团队进行了广泛的免疫学和组织病理学研究，包括电子显微镜和定量猪巨细胞病毒或猪玫瑰病毒 (PCMV/PRV) 在异种移植物，受体细胞和组织的 DNA PCR 和 RNA 转录。研究团队进行了与供者细胞结合的静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)，以及外周血单个核细胞的单细胞 RNA 测序。

异种移植成功后，超声心动图显示移植物功能良好，心血管和其他器官系统功能持续至术后第 47 日，当时发生舒张性心力衰竭。术后 50 d，心内膜心肌活检提示毛细血管损伤伴间质水肿、红细胞外渗、罕见血栓性微血管病及补体沉积。在因低丙种球蛋白血症给予 IVIG 后和第 1 次血浆置换期间，检测到抗猪异种抗体升高，主要是 IgG。术后第 56 天心内膜心肌活检显示纤维化改变，符合进行性心肌僵硬。微生物游离 DNA 检测显示 PCMV/PRV 游离 DNA 滴度升高。死后单细胞RNA 测序显示了重叠的原因。

解释

避免了超急性排斥反应。该研究团队确定了观察到的内皮损伤的潜在介质。首先，广泛的内皮损伤表明抗体介导的排斥反应。其次，IVIG 与供者内皮细胞的强结合可能引起免疫激活。最后，潜伏的 PCMV/PRV 在异种移植体内的再激活和复制可能启动了破坏性的炎症反应。研究结果指出了未来改善异种移植结局的具体措施。

资金资助

米国马里兰大学医学院和马里兰大学医学中心。