国际上关于颈动脉内膜切除术时机的研究与观点

国际上关于颈动脉内膜切除术时机的研究与观点

动脉粥样硬化性颈动脉狭窄是中风、短暂性脑缺血发作(TIA)和认知障碍的重要前兆。它常常是全身性动脉粥样硬化的先兆，常与冠状动脉疾病和外周动脉疾病共存。最近的一项系统综述估计，全球30 - 79岁的颈动脉狭窄患病率为1.5% ，相当于5800万人。由于人口老龄化，目前的患病率比2000年增加了59%。事实上，颈动脉狭窄的患病率与年龄高度相关。中风引起的疾病负担仍然是一个全球流行病学上的重要问题。八分之一的中风在30天内致命，四分之一的中风在一年内致命。它是全球第二大死因。同侧颈动脉狭窄引起的血栓栓塞是一个重要的病因学过程，占所有中风的20%。

动脉粥样硬化可导致斑块在颈动脉内积聚，引起颈动脉变窄和病变，从而增加脑血管疾病或中风的风险。颈动脉内膜切除术（CEA）是一种去除颈总动脉和颈内动脉斑块，改善血液流动的手术。20世纪50年代引入的颈动脉狭窄的手术管理已经发展成为预防中风的有效治疗方法。两项具有里程碑意义的随机对照试验（RCT），欧洲颈动脉手术试验（ECST）和北美症状颈动脉内膜切除术试验（NASCET），已经证明了颈动脉内膜切除术在最近（6个月内）有症状的同侧颈动脉狭窄的相对益处。这些试验的结果转化为米国心脏协会指南的A级建议，即在同侧非致残性颈动脉缺血事件后6个月内对有症状的70-99%的颈动脉狭窄进行CEA。

当时，在脑事件后推迟手术干预6-8周被认为是有益的，因为感知到出血性转化的风险增加，围手术风险增加，同时相信延迟CEA会使颈动脉斑块稳定下来。来自NASCET和ECST的汇总分析的进一步证据证明了相反的证据。在这些试验中，预防未来短暂性缺血发作（TIA）和中风的最大益处在初始缺血事件发生后的头2周。2周后，对于>69%狭窄的男性来说，CEA的益处显著下降。如果在2周内进行CEA，5年绝对风险降低为30.2%，需要治疗（NNT）3人，以防止1次同侧中风。如果CEA延迟2-4周，NNT将翻倍至6。在女性中，只有在2周内进行CEA>69%的狭窄才能看到益处。

研究有症状的颈动脉狭窄的自然史，复发性神经事件发生率在缺血事件后的早期最高。TIA后的中风率在2天内为6.7%，7天内为11.7%。在一项对163名有症状的颈动脉狭窄患者的研究中，发现复发性中风率在3天内为20.9%，在3至7天内为6.7%，在7至14天内为3.7%。在进一步的NASCET分析中，早期（<30天）与延迟（>30天）CEA在围手术期中风或死亡率方面没有差异，在2周内为执行CEA提供进一步支持。Naylor通过对NASCET, ECST和退伍军人事务试验的重新分析，将早期(2周内)CEA的论点置于背景中。该分析表明，如果在2周内进行CEA即使围手术期卒中风险为10%，在5年内，与将CEA推迟4周以上（围手术期卒中风险为0%）相比，前者可以预防更多的卒中。

欧洲和北美指南为有症状的同侧狭窄提供了有利于早期CEA（<2周）的建议。英国国家中风防治策略主张在48小时内（紧急）对神经学稳定的患者进行CEA。英国的测量实践在分析英国国家血管登记处（NVR）时反映了这一指导。2008年，在事件发生后2周内，仅对10%的患者进行了CEA，2009年上升到37%，2014年上升到58%。症状到CEA的延迟中位数从2009年的22天（IQR，10-56天）下降到2014年的12天（IQR，7-26天）。

随着时间的推移，在研究现实世界的实践中，研究没有发现早期CEA增加围手术期并发症发生率的早期担忧。随着英国CEA的中位时间在6年内减少，没有观察到术前并发症增加的相应趋势。CEA后的总体术后30天中风率和死亡率为1.85%和0.83%。CEA后的30天中风和死亡率合计为2.31%。随着时间的推移，这些比率是稳定的。尽管有2周目标的明确指导方针，但几项研究表明，这一目标没有实现。

高达40%的患者在症状出现后2周内没有进行CEA。造成这种情况的原因是多方面的。它们包括颈动脉成像的延迟、到手术室等待时间过长、转介给血管外科医生的延迟、合并症造成的延迟以及患者寻求医疗帮助的延迟。研究2009-2014年英国国家血管登记处报告的趋势发现，最常见的延迟是转诊给血管外科医生，其次是患者在症状出现后寻求医疗护理的延迟和获得颈动脉成像的延迟。在研究期的最后3年里，延迟时间和延迟原因的排名没有变化。最新的NVR 2019报告概述了从症状出现到CEA的中位时间为12天（IQR，7-23天）。只有60%的患者在2周内接受治疗。延迟时间中位数为从症状到转诊的4天（IQR，1-9天）；从转诊到血管外科医生复查的1天（IQR，0-5天）；从血管外科医生复查到CEA的5天（IQR，2-10天）。

除了两个开创性RCT及其子分析外，在几项研究中，已经调查了早期CEA干预时间和安全性的具体问题。一项国际多中心研究分析了145例紧急或早期CEA，发现围手术期卒中发生率无统计学差异。分为紧急组（CEA<48小时从脑事件开始）和早期组（CEA从脑事件开始到CEA不到3-14天）的中风率相似（10.0%对4.1%；P=0.260）。

在对761名有症状的患者的多变量分析中，从症状开始的4个不同时间段（0-2、3-7、8-14和>14天）进行的CEA没有影响围手术期结果。这项研究中的大多数患者都有初始非致残事件（超过90%的患者入院排名评分<2）。在事件（Rankin评分>1）的严重神经残疾患者中观察到相同的发现，在分别为0-2、3-7、8-14和>14天接受CEA的患者中，复合中风和死亡率为4.4%、1.8%、4.4%和2.5%。

挪威颈动脉全国研究在2014年4月至2015年3月期间检查了挪威几乎所有（99.2%）接受CEA的患者。从事件到手术，CEA在48小时、3-7天、8-14天和>14天内的30天中风/死亡率的综合结果分别为0%、3.4%、5.4%和2.8%。在这项前瞻性人群研究中，紧急组与早期CEA组的并发症率没有观察到统计学差异。

Ferrero等人还发现，在48小时内进行CEA的围手术期中风率相对可以接受。该研究调查了5个治疗组的285名患者（CEA在<48小时、48小时-2周、2-4周、4-8周、8-24周内）。<48小时组的中风率为4.2%，与其他组没有统计学差异（48小时-2周=3.2%；2-4周=0%；4-8周=3.4%；8-24周=3.8%）。在这项研究中，如果患者出现致残的神经事件（修改后的Rankin评分>5），脑病变大于3厘米，疑似或确认与梗死、中脑动脉闭塞或被认为不适合手术相关的实质出血，则不符合CEA资格（米国麻醉学会分类等级V）。作者得出结论，在48小时内进行CEA在适当选择的非致残性中风患者中是安全的。Ferrero等人也在2014年报道了176例患者的围手术期紧急CEA风险调查，通过呈现神经学特征来区分:TIA、渐强性TIA (cTIA)和演化性卒中(SIE)。30天时的中风/MI死亡率为1.8%（TIA）、0%（cTIA）和7.6%（SIE）。与本研究中的TIA和cTIA相比，SIE较高的并发症发生率没有统计学意义。

在2周内进行CEA既安全又有益的论点现在已经确立。尽管公布了紧急CEA的有利结果，但与早期CEA（2周内）相比，与紧急CEA相关的围手术风险（<48小时）有报道。瑞典血管登记处报告了2008年5月至2011年5月期间对症状性颈动脉狭窄的2596个CEA。根据神经事件发生至CEA时间，分4组(0 ~ 2天、3 ~ 7天、8 ~ 14天、15 ~ 180天)进行调查。相应的合并中风/死亡率为11.5%（0-2天）、3.6%（3-7天）、4.0%（8-14天）和5.4%（15-180天）。0-2天组和3-7天组之间中风/死亡风险增加4倍以上。

瑞典关于2017年发布的颈动脉Alarm研究的进一步报告强调了对紧急CEA的类似担忧。前瞻性研究418名患者，多元回归分析确定紧急CEA（<48小时）是CEA30天内死亡和中风的独立风险因素。紧急CEA造成了8.0%的死亡或中风风险，而2-14天组为2.9%。

新英格兰血管研究小组（VSGNE）研究了数据库中确定的989名患有症状CEA的患者的结果。根据手术时间确定了四组——第1组<2天；第2组，2-5天；第3组，≥6天；第4组，当天CEA。CEA后的中风率在第1组中最高。其他不利结果在各组之间具有可比性。

De Rango等人于2015年发表了对47项研究的系统回顾和meta分析，调查颈动脉血管重建和干预时间。在包含的研究中，35项是CEA，7项是颈动脉支架，5项包括两者。合并估计TIA亚组患者的围手术期中风风险为：48小时内CEA的2.7%，0-7天内CEA为1.5%，CEA<15天为1.6%。然而，当分析最初出现中风作为神经事件的患者时，CEA围手术期中风风险要高得多，特别是对于紧急组（<48小时）：8.0%（<48小时），5.3%（0-7天），5.0%（0-15天）。

Villwock等研究了2002年至2011年的全国住院患者样本数据库，包括59327例CEA患者，分析了48小时内或延迟(48小时- 14天)进行CEA以及是否存在脑梗死的患者中卒中/TIA的发生率。在48小时内，梗死组的死亡率和卒中率分别为1.3%和1.7%，而非梗死组分别为0.4%和1.1%。CEA在48小时至14天内的死亡率和中风率，有梗死的分别为0.9%和1.3%，而无梗死的分别为0.8%和1.8%。在这项研究中，死亡率和围手术期卒中发生率非常有利，但是作者注意到，对梗死患者实施紧急(<48小时)CEA与死亡率和围手术期卒中的小幅增加相关。

紧急CEA围手术期并发症的风险必须与现代药物治疗的现状进一步联系起来。与使用双抗血小板和他汀类药物进行强化药物治疗的现代策略相比，早期量化有症状性颈动脉狭窄中复发性中风风险的研究可能被高估了。双重抗血小板和他汀类药物的积极药物治疗降低了在接受CEA之前早期缺血事件的复发风险。通过积极的药物治疗，CEA之前的复发性神经事件减少了5倍。最近的数据表明，双重抗血小板治疗和他汀类药物治疗的复发性早期神经事件的风险在2天内降低到2.0%，7天内降低到4%，30天内降低到7.5%。药物治疗在CEA时机中的作用仍有争议，特别是考虑到高危患者氯吡格雷治疗血栓形成（MATCH）试验未能证明双抗血小板与氯吡格雷单一疗法的优越性。

英国国家临床优化研究所(NICE)建议从症状到干预的时间为14天。英国国家血管登记处报告，2018年干预的中位时间为12天(IQR, 7-23天)(45天)。2016年至2018年，英国国家手术(30天内)死亡率和/或中风率为2%。早期CEA(2周内)能最大限度地提高复发性缺血性事件的无卒中生存率，并且在手术围手术期并发症方面已建立了安全性的证据。尽管文献中关于紧急CEA(48小时内)的证据相对平衡，但围手术期的风险仍然是一个值得关注的问题，在报道时间对手术并发症影响的研究中，紧急CEA的并发症超过2%。这似乎尤其适用于以神经学和中风为观察事件的患者。谨慎的患者选择、神经和药物治疗可能是考虑紧急CEA与早期CEA的关键特征。

总而言之，症状性同侧颈动脉狭窄行颈动脉内膜切除术(CEA)的时机在实践中随着时间的推移而演变。关键里程碑试验概述了在近期症状性颈动脉狭窄中实施CEA的好处，确定为神经事件后6个月内血运重建。进一步的证据和亚分析表明，在症状出现的2周内进行CEA可最大限度地有利于无卒中生存，并与围手术期安全并发症相关。这已转化为指导建议和广泛的临床实践。提出并研究了早期CEA(2周内)进行紧急CEA(神经事件后48小时内)的案例。急诊CEA围手术期并发症的资料大多来自回顾性单系列研究。关于紧急CEA的安全性和风险，文献中存在一种适度的平衡。尽管许多研究显示急诊CEA与围手术期卒中和死亡率相关，但仍有证据表明围手术期并发症可能并不小。如果神经表现为中风，而不是短暂性脑缺血发作(TIA)或黑朦，情况尤其如此。有证据表明，在手术干预前，使用抗血小板药物和他汀类药物的现代积极药物治疗可减少复发性缺血事件。谨慎的患者选择、神经和药物治疗可能是考虑紧急CEA与早期CEA的关键特征。