微创理念下的胃功能保留手术会成为未来早期胃癌的治疗方向...

近年来，伴随着内镜技术的迅猛发展和癌症筛查计划的大力推广，早期胃癌（early gastric cancer，EGC）检出率呈逐年提高，日韩两国均已超过60%，在全世界范围内居于领先地位，而在我国，根据2016年中国胃肠肿瘤外科联盟收集全国29个省市37家综合及肿瘤专科三甲医院的数据统计显示2015年EGC的检出率已达到19%，较二十年前的10%左右相比已有了较大的提高。与进展期胃癌相比，EGC具有淋巴结转移率低，预后较好等特点，因此其治疗手段也囊括了从内镜治疗、腹腔镜、机器人和传统开腹手术等多种不同的方法，而从日本胃癌治疗指南的更新和变化中我们可以看到这样的趋势，EGC的治疗模式在逐步由标准化向个体化和精准化或三者相结合的方向发展，手术方式也逐步摒弃了传统的开腹手术而转变为多孔腹腔镜、单孔腹腔镜或乃至机器人手术，手术切除范围也从原来切除2/3以上的胃或全胃切除缩小为保留幽门的胃切除、近端胃切除、节段胃切除等，淋巴结清扫也从标准的D2淋巴结清扫变为D1或D1+的淋巴结清扫模式，甚至部分原先需要外科手术干预的EGC现在已经成为内镜下治疗的适应证。究其原因，就是希望能让获得长期生存的EGC病人在达到根治目的的同时，最大限度保留胃的正常解剖和生理功能，以期改善治疗后的生活质量（quality of life，QOL），这样的治疗模式也被称为上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科赵恩昊

功能保留性胃切除术（function preserving gastrectomy，FPG）。未来微创理念必将愈来愈深入人心，FPG是否会成为EGC的标准治疗模式，仍然是值得我们思考的问题。

一、FPG的定义和历史概况

外科学界较为公认最早的FPG要追溯到日本Maki教授于1966年率先提出的保留幽门的胃切除术（pylorus preserving gastrectomy，PPG）[1]，当时对于胃溃疡缺乏有效的内科治疗药物，采用外科手术则要求切除包含幽门在内的远端2/3到3/4的胃，以切除含有壁细胞、主细胞和G细胞的远端胃避免溃疡的复发，而PPG的手术步骤与传统的远端胃切除（distal gastrectomy，DG）Billroth I式吻合基本一致，不同之处在于其保留了距离幽门环近端1.5cm的胃窦部，手术适应证主要包括胃小弯侧或距离幽门较远的良性胃溃疡，术后短期随访结果显示并未出现明显的胃延迟排空以及倾倒综合征，长期随访也无溃疡复发[2]，体现出该手术对于改善远期并发症和QOL的优势。笔者曾就读研究于Maki先生所在的东北大学劳灾病院，当时曾亲身感受到日本胃外科界对Maki先生的敬仰和对其理念的追从，自此有了初始并深刻的PPG功能保留的印象。但随着H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂的广泛应用后，因溃疡病需要行外科手术的病人越来越少，该手术也逐渐淡出了人们的视野。然而，胃癌病人数量的迅速增长尤其随着EGC概念的提出，日本学者开始研究和探索EGC的临床病理学特点和生物学行为，并针对其淋巴结转移率低的特点提出了淋巴结清扫范围缩小和（或）胃切除范围缩小的改良胃切除术（modified gastrectomy，MG）。PPG又重新进入了日本外科界的视野，由于PPG则被认为是符合MG治疗原则的手术方式，因此在部分EGC病人中得以开展，1991年Kodama等[3]率先报告了11例胃中部EGC病人采用PPG的回顾性研究，并提出了PPG的手术适应证：位于胃中部1/3且长径<2cm的EGC，或者位于大弯侧直径2-4cm的IIa型粘膜内EGC。几乎同一时期，内镜黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离（endoscopic submucosal dissection，ESD）技术的出现也使EGC治疗增加了更为微创的选择。伴随着这些新手术和技术开展数量的增加和经验的不断积累，2001年第一版《日本胃癌治疗指南》中就提出幽门保留和迷走神经保留可以作为MG的手术方式在EGC中实施，同时也提出了EMR的适应证。而对于胃上1/3的EGC，手术切除范围究竟是全胃切除术还是近端胃切除术（proximal gastrectomy，PG），消化道重建方式是采用管状胃还是空肠间置，抑或是双通道，也存在着极大的争议。尽管对于上述技术和手术的关键环节和具体步骤等尚未进行详细说明，但已经可以看出日本外科学界逐步重视EGC病人的胃功能保留、术后残胃相关并发症以及远期QOL等相关问题。通过长达10年的探索和实践，2010年第三版《日本胃癌治疗指南》中进一步明确了PPG和PG的手术切除范围、淋巴结清扫规范和手术适应证，同时也对EMR和ESD的适应证和流程进行了规定[4]。基于此，目前很多日本学者提出FPG是指在确保手术根治和系统的淋巴结清扫前提下，减少胃的切除范围，保留幽门和迷走神经功能，以达到改善术后QOL为主要目的的手术方式。传统意义上的FPG主要包括PPG和PG，但还有哪些手术方式也属于FPG呢？有学者认为胃节段切除术和局部切除术符合上述定义的描述，且在各版《日本胃癌治疗指南》中也提出了上述手术方式，应被纳入[5]；也有学者认为胃全切或近端胃切除后采用空肠间置代胃是另一种保留胃的模式，对改善QOL有所帮助，应该属于FPG的范畴[6]；更有学者认为终极的FPG就是EMR和ESD，因为内镜下治疗能在最大程度上完整地保留胃的功能，对病人的QOL几乎完全没有影响。笔者的思考认为广义的FPG包括一切较标准胃癌根治术的胃切除和淋巴结清扫范围更小，残胃功能保留更多，术后有更好QOL的手术方式；而狭义的FPG则主要包括PPG和PG两种手术方式。

二、PPG的临床应用和开展现状

2010年第三版《日本胃癌治疗指南》中对于PPG手术的适应证、手术要点和淋巴结清扫范围都做出了详细的规定，明确了该手术主要用于胃中部cT1N0的胃癌且病灶远端距离幽门长度大于4cm，D1淋巴结清扫范围包括No. 1，3，4sb，4d，6和7组淋巴结，D1+淋巴结清扫则增加了No. 8a和9组，同时应保留迷走神经的肝支以保证正常的幽门功能[4]。由于PPG手术通常需要保留幽门区域的血供和神经，因此相应区域的淋巴结清扫会受到影响，如幽门上区淋巴结（No. 5组）在PPG中不予清扫，而出于保留幽门下血管的原因对于幽门下区淋巴结（No. 6组）的清扫也可能有一定影响。面对可能存在的肿瘤学安全性上的风险，日韩学者对于该区域淋巴结转移的特点进行了研究，在PPG应用于EGC的首个报道中，Kodama等[3]在前期就对154例胃中部EGC病人的淋巴结转移特点进行分析，结果显示No. 5组无一例出现转移，而No. 6组在黏膜内癌（n=82）中亦无转移，黏膜下癌（n=72）中则有3例出现转移；韩国首尔大学医院的Kong等[7]研究也发现当EGC病灶远端距离幽门≥6cm时，No. 5组淋巴结的转移率在T1a和T1b分别为0（0/105）和0.9%（1/113），而No. 6组淋巴结的转移率在T1a和T1b则分别为0（0/107）和1.8%（2/114）；Kim等[8]采用角蛋白免疫组化方法检测130例胃中部EGC病人淋巴微转移情况后也发现No. 5和No. 6组淋巴结微转移发生率分别为0和0.9%。同时上述两项研究中也发现传统DG和PPG组中No.6组淋巴结清扫的数目并无差异，提示幽门下血管的保留并不影响该区域组淋巴结的清扫。近年来，PPG病人长期生存的报道已逐年增多，Morita等[9]回顾性分析611例接受PPG的病人，其中EGC占94.3%，5年总生存率（overall survival，OS）达到96.3%；Hiki等[10]报道305例cT1N0的胃中部癌病人接受PPG手术后长期随访（平均随访61个月）结果显示，5年生存率高达98%，肿瘤相关死亡率和复发率均为0；Ikeguchi等[11]比较了cT1N0的胃癌病人接受PPG或DG手术后的5年生存率，显示PPG组（95%）稍高于DG组（86%），但并无统计学差异（P=0.087）；2017年来自日本多中心的倾向评分匹配队列研究比较了来自三个中心共1004例临床I期胃癌病人接受DG或PPG手术后的长期生存情况，其中DG组5年OS为96.6%，3年无复发生存率（relapse-free survival，RFS）98%，并有8例出现肿瘤复发或转移，而PPG组5年OS为98.4%，3年RFS为99.5%，4例出现复发转移，两组间各项数据均无差异[12]。这些回顾性研究均给出了令人信服的答案，显示PPG在肿瘤学安全性上是可靠的，也能获得满意的长期生存。

由于PPG完整保留了幽门及胃窦部的正常解剖生理功能，可以维持食物在胃内的贮存及正常的胃排空过程，显著减少了术后倾倒综合征及胆汁返流性疾病的发生，有利于术后QOL的改善。Hotta等[13]采用问卷调查和内镜检查的方法对PPG和DG（Billroth I式吻合）术后6个月的早期倾倒综合征、残胃炎和胆汁返流进行比较，结果显示无论主观感受和客观评价PPG组上述症状均明显轻于DG组；Kodama等[14]比较PPG和DG术后1年内镜检查结果也发现胆汁返流发生率分别为11%和62%，而PPG组术后残胃胃液pH均值为4.2，明显低于DG组；3年的长期随访也发现PPG（1.4%）在内镜检查下II度及II度以上残胃炎发生率明显低于DG（43.3%）[15]；而来自日本的多中心随机对照研究也显示PPG术后3年的早期倾倒综合征的发生率仅为8%，远低于DG术后的33%，有明显的统计学差异（P= 0.0365）[16]。此外，长期随访也发现PPG在维持病人术后体重和营养状况方面有一定优势[13，17，18]，而由于迷走神经肝支的保留，维持了胆囊收缩功能，使PPG术后胆囊结石的发生率也明显低于DG术后[19]。尽管如前所述的一些优点，但不可避免的PPG也同样存在着一些问题，其中最主要术后并发症表现为残胃的胃潴留和排空障碍，Kodama等的早期报道中出现中重度胃潴留症状的病人比例高达23%[14]；Ikeguchi等[18]研究发现PPG和DG在术后2年胃潴留症状的主观感受并无差异，但内镜检查PPG组（71.4%）残胃内食物潴留发生率远高于DG组（15.8%，P=0.001）；而Park等[19]采用99mTc-tin核素显像检测PPG和DG术后液体和固体食物的胃排空时间，结果显示两组间液体胃排空时间无差异，但是PPG组固体胃排空时间明显长于DG组。究其原因，大多数学者考虑可能包括了幽门部血供异常造成局部水肿，胃窦保留过短，迷走神经未能较好保留或失调控等因素。Kiyokawa等[20]研究发现PPG术中保留幽门下静脉能减轻幽门部的水肿，术后能显著降低胃潴留和胃排空障碍。据一份来自日本148个外科机构开展PPG手术的问卷调查显示，49.4%的外科医师会在术中常规保留幽门下动脉，另有44.4%的则会在尽可能的情况下保留之[21]。笔者所在的仁济医院胃肠外科团队从韩国首尔大学医院学习该项技术，自2014年底开展PPG手术以来，已完成超过50例PPG，均常规保留

幽门下血管，我们发现PPG手术在幽门下区域的操作对于术者腹腔镜技术和助手协助配合都提出了较高的要求，尤其是区域血管裸化和淋巴结清扫，最初有几例PPG手术失败而改行DG就是由于幽门下血管的损伤或误切断。而笔者作为分中心研究者参与的一项国内关于幽门下动脉起源的多中心观察性研究中也发现，幽门下动脉起源和走行存在较大的解剖变异，术中需确切地解剖显露胃网膜右血管、胃十二指肠动脉等幽门下区的血管才能明确该血管的起源。由此也让人联想到在即将出版的第15版《日本胃癌处理规约》中将对No. 6组淋巴结进行亚组的划分，包括胃网膜右动脉旁淋巴结（No. 6a组）、胃网膜右静脉旁淋巴结（No. 6v组）和幽门下动脉旁淋巴结（No. 6i组），充分反映了日本学者希望对于该区域解剖和淋巴结转移特点有更加深入认识。而对于胃窦保留长度的争议，目前大多数学者建议在确认切缘阴性的情况下保留3cm以上[22]，尽管有日本学者比较了保留胃窦长度大于3cm和小于3cm病人术后胃胃潴留和倾倒综合征并未发现差异，但所有入组病人中大多数保留的胃窦长度为2.5-3cm，两组间本身的差异性较小可能是造成阴性结果的重要原因。而在笔者团队早期完成的24例PPG手术中，也是采用了保留胃窦3cm的方法，短期随访尚未见病人出现严重餐后不适或胆汁反流性胃炎的症状[23]。但要强调的是，PPG术前或术中内镜下肿瘤边缘定位，术中行辅助小切口再次确认肿瘤位置，常规切缘快速冰冻检查都是必须步骤，缺一不可，切不可为了避免术后出现胃潴留而盲目过多地保留胃窦，造成肿瘤学安全无法保证的隐患。对于迷走神经的保留，主要是基于迷走神经幽门支对于幽门括约肌功能的影响，但目前越来越多的研究都发现，无论是迷走神经腹腔支亦或是肝支的保留，对于术后胃潴留并无太大意义[24]。笔者认为迷走神经肝支和幽门支的走行往往在肝胃韧带之中，有时在腹腔镜下甚至可以非常清晰显露，因此只要避免在离断时损伤，保留并不困难，而腹腔支由于往往和胃左血管伴行，同时No.7组淋巴结也属于D1淋巴结清扫范畴，故而不强求保留。

三、PG的主流术式和开展现状

对于胃上部1/3的EGC实施PG在肿瘤学上的安全性已经毋庸置疑，2010年第三版《日本胃癌治疗指南》则明确了手术适应证和淋巴结清扫范围，但传统的PG切除了贲门和食管下括约肌，会造成严重的反流性食管炎[25]。而全胃切除却又以牺牲胃的功能作为代价，对于病人术后营养状态和体重都有较大影响，因此国外学者提出了不少改良的PG手术，目前提出的几种较为主流的手术方式包括了保留贲门的胃切除术、管状胃成形术、间置空肠和双通道等。其中保留贲门的胃切除术对于病灶在食管胃结合部以及近贲门部的EGC并不适合，且术中需行快速病理检查以确保近端切缘阴性，而贲门左侧区域的淋巴结清扫也是该术式的另一个争议焦点。尽管回顾性报道该手术后长期生存令人满意，但前瞻性研究的缺失和手术适应证的局限成为该术式难以推广的重要因素。相比之下，管状胃成形术则将残胃制成20cm×4cm左右的管状并与食管残端吻合，既能使食物快速通过残胃，避免了胃潴留，又因为胃切除量足够多继而减少了胃酸分泌，能有效预防食管反流的发生，但缺点则是管状胃存在较长的胃壁切缘，增加了出血和漏的风险，同时管状胃管腔过窄时置入圆形吻合器时会造成困难，而且食管和胃的管壁厚度差异较大，易引起食管胃吻合口狭窄。基于此，有部分学者提出采用侧侧吻合的方式，笔者所在的仁济医院胃肠外科在2014年共完成7例腹腔镜辅助下食管管状胃侧侧吻合的手术，除了管状胃的制备采用辅助小切口完成外，包括吻合和淋巴结清扫在内的步骤均在腹腔镜下完成，并在术中强调迷走神经肝支的保留，无手术相关并发症，短期随访亦未出现严重的反流和营养不良的病例。尽管目前完成例数较少，随访时间较短，但对于管状胃成形术也是一种安全可行的改良方式[26]。间置空肠和双通道都是利用离断的近端空肠分别于食管与远端残胃进行吻合，以期增加残胃容量，缓冲胃液的反流，从术后反流性食管炎、营养状况以及QOL的评价来看均优于食管残胃直接吻合者，但都存在操作复杂、吻合口过多等缺点而在临床上难以推广并应用。

四、FPG和前哨淋巴结导航手术的融合与创新

随着对于EGC淋巴结转移特点研究和认识的进一步深入，在此基础上一些新的理念也被提出，其中前哨淋巴结导航手术（sentinel node navigation surgery，SNNS）就成为其中的代表，前哨淋巴结（sentinel node，SN）的概念最早在黑色素瘤中被提出，目前则运用于乳腺癌和黑色素瘤的手术。而在胃癌外科领域，一般都是在术前或术中于病灶周围注射示踪剂判断对可能发生转移的淋巴区域进行预判，以进行精准的胃周淋巴结清扫。尽管由于胃周淋巴回流复杂、解剖变异较常见、胃癌淋巴结跳跃式转移等特点，导致SNNS对于胃癌淋巴转移预测的准确性尚显不足，但近年来双示踪剂法（放射性同位素抑和染料）以及吲哚箐绿染料联合红外线电子内镜等技术的出现，为腹腔镜下SNNS提供了更好的示踪方法。一项来自日本的多中心前瞻性研究显示采用双示踪剂法SN检出率为 97.5%，转移淋巴转移检测灵敏性为93%，准确率达到99%，达到了令人满意的结果[27]。而在韩国，目前也有一项多中心前瞻性的III期临床试验（SENORITA）正在进行[28]，主要目的就在于比较腹腔镜下保留胃联合SNNS和传统的腹腔镜胃癌根治术（D1或以上淋巴结清扫）之间的临床疗效，同时参与机构在标准化以及克服SN检测学习曲线的质量管理研究也在进行，前期结果显示术中快速冰冻确认SN是在整个环节中最为关键的一环，而体重指数也成为重要的影响因素[29]。如果SENORITA试验能最终取得阳性结果，那么可以期待未来FPG联合SNNS极有可能取代现有的手术方式，成为EGC更为理想的外科治疗选择。

随着微创技术的进步和腹腔镜设备的发展乃至达芬奇手术机器人的出现，如今几乎所有的FPG都可以在腹腔镜辅助或是全腹腔镜下完成，微创外科本身具备的创伤小、恢复快、疼痛轻的优势，加上FPG对于胃功能保留和QOL改善的理念和实际应用，实现了“1+1>2”的目标。在我国，由于EGC的检出率一直偏低，一部分外科医师对于EGC仍然抱着较为传统的标准D2根治术的治疗思路，对于缩小胃的切除范围和淋巴结清扫区域的FPG尚心存质疑，甚至于面对掌握EMR和ESD技术的内镜医师介入EGC的治疗领域或显得不屑一顾或尚未做好如何应对严峻挑战的思想和技术准备。但回顾邻国日本和韩国在胃癌外科从巨创到微创转变历程及理念更新，我们可以得到启示，针对EGC的腹腔镜手术和内镜治疗几乎是在同一时期出现的，而在进一步了解EGC的特点后，器官功能保留和QOL的理念又在《日本胃癌治疗指南》中凸显，同时循序渐进、循证有据、标准规范的精神也充分体现在对于胃癌的诊疗过程中。笔者认为，在现今条件下开展FPG需要在术前进行全面评估，实施精确地术前分期，严格把握手术指征，以及确保手术根治性和安全性的前提下才能实施，同时还需要包括内镜医师进行术前定位、病理科医师术中快速病理检查、核医学科医师协助术前示踪剂的注射等多学科团队的合作，这不仅体现肿瘤综合性和个体化的治疗思路，也符合当前精准手术的理念。未来通过国内多中心随机对照的临床试验乃至国际性合作的研究，获得更多更强有力的循证医学证据，并通过微创手术技术的提高和设备的发展，才能更好地推动FPG技术和理念的进一步推广。相信随着我国EGC的检出率的提高，在未来微创理念下FPG手术可能会更加深入人心，到那时，FPG将不光是对于胃功能的保留和QOL的改善，肿瘤病人和病人家属围术期良好的心理状态、优质的护理服务和管理、术后的科学康复和合理均衡的营养都将成为保留功能理念下整体诊疗计划中不可或缺的一部分。