BMJ: 在激素避孕的同时使用非甾体抗炎药的妇女可能会增加血栓的风险

在激素避孕的同时使用非甾体抗炎药的妇女可能会增加血栓的风险

《英国医学杂志》（BMJ）昨天发表的一项大型丹麦研究发现，在激素避孕的同时使用非甾体抗炎止痛药的女性似乎有小范围增加血栓形成的风险，即静脉血栓栓塞症(VTE)。

在使用含有第三代或第四代孕激素的复方口服避孕药的女性中，风险较大，但在使用仅含孕激素的片剂、植入剂和弹簧圈以及非甾体抗炎药(NSAIDs)布洛芬、双氯芬酸和萘普生的女性中，风险较小。

研究人员强调，即使是使用高风险激素避孕的女性，患严重血栓的绝对风险也很低。但是考虑到激素避孕和非甾体抗炎药的广泛使用，他们说女性应该被告知这种潜在的药物相互作用。

既往研究发现NSAIDs与血凝块（血栓）相关，但对于使用激素避孕的其他方面健康的女性，使用NSAIDs是否会影响静脉血栓栓塞的风险，目前知之甚少。

为了解决这一问题，研究人员利用全国性病历追踪1996—2017年居住在丹麦的200万名15 ~ 49岁、无血栓、癌症、子宫切除术或生育治疗史的女性首次被诊断为静脉血栓栓塞。

丹麦·哥本哈根与哥本哈根大学

基于既往研究，根据激素避孕与VTE的关系将其分为高、中、低风险。

高危激素避孕包括雌激素和孕激素联合贴剂、阴道环和含有50微克雌激素或第三代或第四代孕激素的药片。中风险避孕方法包括所有其他复方口服避孕药和甲羟孕酮注射液，而仅含孕激素的片剂、植入剂和激素宫内避孕器(弹簧圈)被归类为低风险或无风险。

研究还考虑了一系列潜在影响因素，如年龄、教育水平、妊娠史、既往手术史、高血压和糖尿病。

在这项研究中，529,704名女性在使用激素避孕的同时使用了NSAIDs。布洛芬是最常用的非甾体抗炎药(60%)，其次是双氯芬酸(20%)和萘普生(6%)。

在平均10年的监测期间，发生了8,710起静脉血栓栓塞事件(2,715起肺栓塞和5,995起深静脉血栓形成)，228名女性(2.6%)在诊断后30日内死亡。

按绝对值计算，在每100,000名未使用激素避孕的女性中，NSAIDs用药与每周额外发生4起静脉血栓栓塞事件相关，在使用中风险激素避孕的女性中，NSAIDs用药与额外发生11起事件相关，在使用高危激素避孕的女性中，NSAIDs用药与额外发生23起事件相关。

在单个NSAIDs中，与布洛芬和萘普生相比，双氯芬酸的相关性最强。

这是一项观察性研究，所以不能确定原因，研究人员强调一些局限性，如丢失信息吸烟和肥胖，他们说这可能会影响他们的研究结果。

尽管如此，这是一项基于高质量登记数据的大型研究，研究者能够针对广泛的潜在影响因素进行校正。更重要的是，这种关联在进一步分析后仍然存在，表明它们是稳健的。

因此，研究人员得出结论：

通过使用高质量、可链接的国家登记系统，这项全国性的研究增加了关于同时使用两类药物时潜在致命事件风险的新知识，这类药物通常是开给其他健康的女性的。

需要激素避孕和定期使用非甾体抗炎药的女性应该得到相应的建议。

奥胡斯大学医院的Morten Schmidt在一篇相关的社论中写道，这些数据引起了人们对同时使用非甾体抗炎药(尤其是双氯芬酸)和高风险激素避孕的重要担忧。

他建议：

卫生保健当局和监管机构应将这些发现纳入对现有非处方双氯芬酸的安全性评估，使用激素避孕的女性及其临床医师应考虑NSAIDs的替代药物用于镇痛。

如果需要使用非甾体抗炎药治疗，双氯芬酸以外的药物似乎是更好的选择，以及低风险的激素避孕药，如黄体酮片、植入剂或宫内避孕器。

原文图1 | 生成研究队列的流程图

原文图2 | 根据激素避孕的使用情况，非甾体抗炎药(NSAIDs)用药者与非用药者的静脉血栓栓塞和静脉外血栓栓塞事件数量的校正发生率比

附：该研究相关背景信息

激素避孕和非甾体抗炎药(NSAIDs)的使用均与静脉血栓栓塞风险增加相关。关于同时使用激素避孕和NSAIDs的女性发生静脉血栓栓塞的风险大小，目前缺乏证据。

使用含有雌激素和孕激素的联合激素避孕法是公认的下肢深静脉血栓形成和肺栓塞的危险因素。

研究表明，风险增加的程度取决于雌激素的剂量和孕激素的类型。已知雌激素通过促进多种凝血因子基因的转录而引起高凝状态。黄体酮对凝血系统的影响更为复杂。仅含孕激素的避孕注射剂可提供大剂量和强效的孕激素，使用该注射剂与静脉血栓栓塞风险增加相关。

然而，有研究报告，使用释放左炔诺孕酮的宫内节育器后，可检测到低凝状态，并降低了静脉血栓栓塞的风险，这种节育器仅向血液中输送小剂量的孕激素。

使用系统性不含非甾体抗炎药也一直与发展形成血栓的疾病有正相关，包括静脉血栓栓塞事件。传统NSAIDs(如布洛芬、双氯芬酸和萘普生)的使用和新型高选择性环加氧酶-2抑制剂的使用均与动脉和静脉血栓形成风险增加相关。

通过靶向抑制环加氧酶，NSAIDs促进血小板聚集，这有助于激活凝血系统，从而可能形成静脉血栓。

现有证据大多报告NSAIDs的使用与动脉血栓性疾病风险之间的关联。

基于随机对照试验和观察性研究的荟萃分析均支持使用非甾体抗炎药会增加动脉血栓性疾病的风险，因此米国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局要求，任何系统性非阿司匹林非甾体抗炎药的产品特征总结应附有心脏病发作和中风风险增加的警告。

关于使用NSAIDs发生静脉血栓栓塞风险的证据较少，但观察性研究和荟萃分析报告两者呈正相关，包括传统NSAIDs。

尽管激素避孕药和非甾体抗炎药都含有可能影响血液凝固性的活性成分，但同时使用这两类药物对育龄女性发生静脉血栓栓塞的风险有何影响仍有待探索。

考虑到这些药物在世界范围内的普遍使用和静脉血栓栓塞性疾病的严重程度，这是一个重要的公共卫生问题。上述研究团队报告了同时使用激素避孕和NSAIDs的妇女静脉血栓栓塞发生率的全国（丹麦）药物流行病学分析。