克罗恩病患者的新选择—沙利度胺

       沙利度胺即反应停 ，1959 年最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，最先主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著而迅速在全球广泛使用。但在短短的几年里，全球出现了以往极其罕见的数以万计的「海豹肢畸形」，而导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的反应停，这就是著名的「反应停事件」。

       沙利度胺（Thalidomide，C13H10N2O4）是一种谷氨酸的衍生物，在生理 PH 条件下有两种旋光异构体：S 异构体与 R 异构体。S 异构体具有免疫活性，而 R 异构体具有镇静作用并能致畸。沙利度胺通过促进 TNF-αmRNA 的降解而减少 TNF-α 的生成。其对炎症反应的抑制作用已应用于许多疾病，如麻风性结节性红斑，骨髓移植后的移植物抗宿主反应，HIV 感染患者的鹅口疮以及白塞氏综合征等。

       沙利度胺如何发挥疗效

       克罗恩病是一种目前病因尚不明确的慢性炎性非特异性肠道疾病。迄今为止，已知有许多细胞因子特别是 TNF-α 在控制 IBD 炎症和发病机理方面起着重要作用。在 IBD 患者血清和肠道黏膜中，TNF-α 的水平均升高，其可反映疾病的严重程度。有研究显示沙利度胺可能通过以下途径发挥作用：

       1. 免疫调节和抗炎活性。沙利度胺通过促进 TNF-αmRNA 的降解抑制单核细胞产生 TNF-α；抑制 I-kB 激酶从而干扰 NF-kB 因子的活性；与激素相比，沙利度胺可以更好的选择性抑制 IL-6 和 IL-12 的产生；沙利度胺还可以抑制 TH1 型细胞、促进 TH2 型细胞产生细胞因子，如 IFN-γ的合成减少，IL-4 的产生增多。

       2. 抗血管生成的特性。VEGF 可以提高血管的通透性并促进新生血管生成。沙利度胺可以减少 VEGF 的生成从而缓解患者肠道的出血症状。这一特性可致胎儿畸形，也被用于治疗肠道血管畸形所造成的消化道出血。

       据研究显示：沙利度胺有近 40%～80% 的有效率。2007 年 Carvalho 等发布在 WJG 杂志上一篇研究显示沙利度胺可明显改善小鼠结肠的炎性改变以及组织学炎性评分；Ehrenpreis 等进行了一项开放性临床试验，22 名 CD 患者中 14 名完成了试验并产生了临床应答，其中的 9 名获得临床缓解，该项研究发表于 1999 年的 Gastroenterology。

       此外 2002 年 GUT 刊登了一篇研究评估了沙利度胺 300 mg qd 治疗 9 名难治性 CD 患者的疗效，并测定外周血和肠腔固有层单核细胞产生的炎性因子，结果显示 4 名患者获得了临床缓解，IL-12 和 TNF-α 的含量下降；2010 年 WJG 报道了 6 例难治性 CD 的儿童患者接受 3 个月的沙利度胺治疗后，其临床症状、内镜表现和病理组织学表现都有明显的改善。

       2013 年 Lazzerini 等在 JAMA 上发表了一篇随机、双盲、对照的多中心试验，该试验纳入 6 个儿童中心 56 名 CD 儿童患者，结果显示沙利度胺组（28）与安慰剂组（26）的临床缓解率有明显的差异，21 名对安慰剂无缓解的患者接受沙利度胺治疗后 11 名患者获得临床缓解。

       2015 年 Gerich 等对 37 名接受沙利度胺治疗的患者进行了中位时间为 58 个月的长期随访，发现临床反应率及缓解率为 54% 和 19%，使用剂量在 50 mg/d 以上的患者的临床反应率甚至达到 85%； 同期 Clinical Gastroenterology and Hepatology 刊登的 一篇研究中显示 77 例患者随访 1 年的临床缓解率达 54%。

       沙利度胺有 3 大临床副反应: 周围神经病变、嗜睡、皮疹。周围神经病变是最常见的中断沙利度胺继续治疗的原因，且研究发现该副作用的发生与日剂量无关，而与药物累计剂量有关。另有研究显示外周神经炎出现在沙利度胺使用 3～10 个月，出现神经损伤后需及时停药，一般在 2 个月以后可逐渐恢复正常。嗜睡、麻风样皮疹、白细胞降低等副作用均较轻微，且停药后恢复较快。

       沙利度胺—穷人的生物制剂

       英夫利昔单抗已证实对 IBD 患者有很好的疗效，但其昂贵的价格使多数患者望而却步。而沙利度胺作为一种较廉价的抗炎及免疫抑制剂，同样具有抗 TNF-α的作用。因此，对于难治性克罗恩病的患者，沙利度胺或许将成为一种更好的选择。