急性肿瘤溶解综合征（附6例分析）

急性肿瘤溶解综合征（附6例分析）

 

  王文生、郭辉Δ、王丽娟Δ、王颖、岑溪南、邱志祥、许蔚林、朱平、武淑兰、马明信、虞积仁

           （北京医科大学第一医院血液内科  北京 100034）北京大学第一医院血液内科王文生

 

主题词  急性肿瘤溶解综合征 诊断 治疗 预防

摘  要  目的：临床研究和分析肿瘤急性溶解综合征（ATLS）6例。方法：总结自1991年1月至1998年12月间ATLS6例的一般情况、临床和实验室检查特点及治疗。结果：6例病人均为淋巴组织恶性病（3例为ALL-L2，3例为NHL），ALL者骨髓增生极度活跃，NHL者均为Ⅲ-Ⅳ期B组且为大细胞高度恶性。化疗前4例患者即出现ATLS的代谢异常。应用的化疗方案除细胞毒药物外均含有激素。化疗后ATLS分别出现在2-7天。ATLS的主要表现有恶心、呕吐、少尿、心慌、胸闷、乏力、大汗等。ATLS的实验室检查异常主要有高血钾（6/6）、高尿素氮（6/6）、代谢性酸中毒（6/6）、高尿酸（3/5）、高血糖（3/6）、低血钙（2/2）、高血磷（1/2）、高血镁（1/2）等。经积极抢救（水化、减化尿液，减少尿酸生成，处理其它合并症）。3例缓解，3例死亡。结论：ATLS主要发生在恶性度高、生长迅速的肿瘤，与肿瘤负荷巨大有关，以淋巴组织恶性病为最多见。可有自发性ATLS存在。除细胞毒药物外，激素亦可引起ATLS。有3/6出现高血糖，超过正常值5-6倍，机制有待研究。ATLS仍是严重的致命的合并症，早期诊断及处理是抢救成功的关键。

 

  CLINICAL ANALYSIS OF 6 CASES OF ACUTE TUMOR LYSIS SYNDROME

 

WANG Wensheng#, GUO Hui, WANG Lixin, YU Jiren, MA Mingxin, WANG Ying,et al

( # Department of Hematology, the First Hospital, Beijing Medical University, Beijing 100034)

 

MeSH     Acute tumor lysis syndrome /diag    Acute tumor lysis syndrome /ther

Acute tumor lysis syndrome /prev

△进修医师

 

 alkalization with sodium bicarbonate ,3 cases relieved and the others died.Conclusion: ATLS has typically been detected in the setting of tumors  reflecting high growth fractions such as lymphoid  malignancies. Also, tumor bulk and effective therapy ,even steroid hormone have played a major role in determining who experiences ATLS. ATLS can be spontaneous. 3 cases developed  hyperglucosemia ,but the mechanism need further studying. ATLS is still a life-threatening complication. Early diagnosis and treatment is very important.

 

    急性肿瘤溶解综合征(Acute tumor lysis syndrome ATLS)是肿瘤治疗过程中最紧急的并发症，由于肿瘤细胞的大量溶解破坏，细胞内物质的快速释放，超过了肝脏代谢和肾脏排泄的能力，使代谢产物蓄积而引起高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症、代谢性酸中毒等一系列代谢紊乱，进而导致严重的心律失常或急性肾功能衰竭而危及生命。它往往发生在负荷过大、增殖迅速但对化疗高度敏感的肿瘤。有文献报告在某些高危肿瘤的发病率可达25%，虽然是一种致命的合并症，但当人们意识到它发生的危险时，其治疗和预防又是相对容易的。因此，通过研究其发病和病理生理学特征以找到其发生的危险信号，并制定出预防和治疗原则是非常重要的，国外虽有较多报道，但国内尚少见报告。近年我科收治的病人中有6例发生ATLS，现分析如下。

1.    临床资料：

1991年1月—1998年12月间见ATLS6例，其中男性2例，女性4例；年龄35-74岁，平均53.3岁；诊断为急性淋巴细胞性白血病（ALL）L2型3例，非何杰金淋巴瘤（NHL）3例。3例ALL中2例有脾脏增大，其中1例同时有肝脏、肾脏、浅表及腹腔淋巴结的明显增大，这3例中属高白细胞白血病者1例，白细胞数达58.5×109/L，原始细胞占89%。另2例白细胞数分别是16.1×109/L，原始29%；3.7×109/L，原始57%。但骨髓增生均极度活跃。3例NHL病人中，2例临床分期为ⅣB的属B细胞型，1例为ⅢB的属T细胞型，均为大细胞高度恶性。NHL病人中有1例同时合并有胃印戒细胞癌。6例中初治5例，复治1例。3例ALL的化疗方案均为VLDP（长春新碱、左旋门冬酰胺酶、柔红霉素、强的松），3例NHL的方案分别是BOP（博莱霉素、长春新碱、强的松），COP（环磷酰胺、长春新碱、强的松），强的松（单用，40mg/日，共2日）。上述联合化疗的药物均为常规剂量。化疗前2例出现高血钾，其中1例同时合并有血尿素氮、肌酐及尿酸增高，2例出现代谢性酸中毒，其中1例合并有血尿素氮增高。6例病人中3例有低血钙，3例查过LDH均明显升高，其中1例是正常9倍以上。6例中3例化疗前未做常规预防，3例仅给以碳酸氢钠 1.0 Tid及别嘌呤醇0.1 Tid。化疗后ATLS出现在第2天者2例，第3天者2例，第4天者1例，第7天者1例。ATLS的临床表现：恶心、呕吐者6例；少尿者3例；心慌、胸闷者3例；头晕、乏力者2例；大汗者2例；稀便、大便次数增多者2例；呼吸困难者2例；意识丧失者1例。体检见血压下降者3例，其中1例血压难以测到；心动过缓者1例；心跳骤停1例。ATLS出现的同时，4例原有浅表淋巴结及肝脾肿大者其肝脾和淋巴结迅速缩小，有的甚至难以触及。化疗后出现高血钾者6/6例（5.5-9.24mmol/L）,高尿素氮者6/6例（9.61-35.3mmol/L）,代谢性酸中毒者6/6例（CO2CP 5.05-19.2mmol/L）,高尿酸者3/5例（921-2192μmol/L）,高血糖者3/6例（29.49-33.69mmol/L）,低血钙者2/2例（1.02-2.09mmol/L）,高血磷者1/2例（6.64mmol/L）,高血镁者1/2例（1.24mmol/L）。所有病人均经过积极补液、水化，碱化尿液，减少尿酸生成等治疗措施，1例行透析治疗1次。其中3例缓解，这中间还包括1例合并DIC的病人，另3例死亡，其中2例死于高血钾所致心跳骤停，1例同时合并有糖尿病非酮症高渗昏迷，抢救中又出现低血糖昏迷、肺部感染、感染中毒性休克，抢救无效死亡。

                      表1  ATLS发生前后的代谢变化

Metabolic      Hyperkalemia  Azotemia  Hyperuricemia  Acidosis  Hyperphosphatemia  Hypocalcemia  Hypermagnesemia  Hyperglycemia

Before ATLS        2/6         2/6          1/6          2/6           0/6              3/6             0/6            0/6

 

化疗前       2/6       2/6       1/6          2/6          0/6       3/6       0/6      0/6

     

2.  讨论

2.1病因及基础疾病：

    ①ATLS一般出现在生长迅速、负荷巨大且对治疗高度敏感的肿瘤，最多见于恶性淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病，有文献报告在上述高危病人中，ATLS的发生率可达25%[1]。本组6例ATLS病人均为淋巴组织恶性病，其中3例为ALL，3例为NHL。ALL中，2例有脏器浸润证据，1例外周白细胞数>50×109/L，骨髓增生均呈极度活跃。NHL患者的组织病理学均属大细胞高度恶性，且均为Ⅲ—Ⅳ期病人。ATLS发生后，原肿大组织器官均明显缩小。这些情况均与文献报告一致[2] 。

    ②ATLS最常见于联合化疗后，也可出现在单一细胞毒药物如Amsacrine,高三尖杉酯碱, Vp16等治疗后，甚至单一激素治疗后[3-6]。本组1例病人临床怀疑淋巴瘤，为缓解发热症状，仅口服强的松40mg/日，共2日，立即出现严重的ATLS，抢救无效死亡，后病理回报为“T免疫母细胞型淋巴瘤”。

③ATLS可因肿瘤自发溶解引起：Cohen[2]和Andrzej[7]等均有相关报告，本组6例病人中，2例在化疗前就存在高血钾，其中1例同时有血尿酸、肌酐和尿素氮升高，推测可能有自发的ATLS存在。

2.2发病机制:

 ①高尿酸血症：尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终末产物。如果在短期内肿瘤细胞大量溶解，释放出的嘌呤核苷酸经代谢产生的尿酸就会超过肾脏的排泄能力，而引起血中尿酸浓度升高。尿酸在酸性环境中可形成尿酸结晶，进而导致急性尿酸性肾病，后者是ATLS发生肾功能不全的最常见原因[2，8]。本组6例ATLS中，化疗前有1例血尿酸升高合并肌酐及尿素氮升高，化疗后3例血尿酸升高者均有血尿素氮升高，亦说明高尿酸血症在肾衰中所起作用。

②高钾血症：ATLS产生高钾血症的原因有：⑴肿瘤细胞快速破坏，释放细胞内钾。⑵代谢性酸中毒致细胞内钾转移至细胞外。⑶急性肾衰。高钾血症常引发各种心律失常甚至心跳骤停。本组6例ATLS均有高血钾，2例死于高血钾所致心跳骤停。

③高磷血症和低钙血症：磷广泛存在于细胞中，生长旺盛的肿瘤细胞含磷量更高 。ATLS发生时，大量肿瘤细胞溶解而导致高磷血症。文献报告[2]高磷血症均出现在氮质血症病人中，且与大量肿瘤负荷有关。本组仅2例在ATLS发生后查过血磷，其中1例明显升高且伴有血肌酐明显升高。高磷血症可以导致肾脏磷酸钙盐沉积和低钙血症。前者被认为是ATLS肾衰的又一原因[2]。本组仅2例在ATLS发生后查过血钙，均降低，但缺乏相应的神经肌肉表现。

④急性肾功能衰竭：ATLS所致急性肾衰一般为暂时性或可逆性的，一旦代谢紊乱纠正，肾功能即可恢复正常。其发生机制如下：⑴急性尿酸性肾病。⑵急性磷酸盐肾病。⑶急性黄嘌呤肾病：即别嘌呤醇的应用可能导致大量黄嘌呤产生，黄嘌呤亦可形成结晶阻塞肾小管。黄嘌呤性肾病已在接受化疗的病人中出现[2]。⑷在某些病例，肿瘤浸润和输尿管的梗阻是急性肾衰的原因[8]。⑸透析后肾功能的快速恢复，还提示肾衰的发生可能存在新的病理机制，一种推测是肿瘤溶解所产生的大量腺苷在肾脏局部释放，引起血管收缩性肾病是其原因[8]。本组6例ATLS中，化疗前有2例出现血肌酐和/或尿素氮升高，其中1例有明确的肾脏浸润证据，考虑化疗前的肾功能衰竭虽可能是由于自发性肿瘤溶解引起，但肿瘤浸润亦可以是其直接原因。

⑤与ATLS有关的代谢紊乱：本组6例ATLS中，有3例出现高血糖且超过正常值5-6倍，其中1例死于继发的高渗昏迷，文献未见相关报告，这3例均无糖尿病史及家族史，均为ALL患者，究其原因，可能与同时合用类固醇激素及左旋门冬酰胺酶有关。类固醇激素可以引起类固醇性糖尿病已是公认的，而左旋门冬酰胺酶引起血糖升高甚至高渗昏迷亦有报告。笔者亦见过1例ALL病人，其化疗方案中同时有强的松及左旋门冬酰胺酶，化疗后出现高渗昏迷而死亡，但没有ATLS的实验室及临床证据，说明高血糖并非ATLS引起，但ATLS可否诱发或加重高血糖还需进一步研究。

2.3诊断

    ①临床表现：ATLS发病较急，常于初次化疗开始后数小时至数天发生，一般表现为恶心、呕吐、纳差、嗜睡、乏力、大汗、稀便等，或原有症状急剧恶化及出现各种代谢紊乱的相应表现如少尿、无尿、尿液混浊、肾绞痛、关节痛、抽搐、心律失常、心跳骤停等。ATLS发生时，可见原发肿瘤迅速消退[9]。本组6例ATLS的临床表现与文献报告基本一致。

    ②诊断：目前国内外文献对ATLS的诊断标准尚无统一规定， Cohen等[2] 提出的诊断标准为：氮质血症：血肌酐≥1.6mg/dl; 高尿酸血症 ：血尿酸≥8.0mg/dl; 高磷血症 ：血磷≥5.5mg/dl; 低钙血症：血钙≤ 4.0meq/L; 高钾血症：血钾≥5.5meq/L。但满足以上几个条件即可诊断并未说明。本组6例病人化疗后均出现了高钾血症、氮质血症和代谢性酸中毒，而其它代谢异常并非每例都存在，结合病史和临床表现，ATLS是很明确的。影响氮质血症和代谢性酸中毒的因素较多，故我们把“高钾血症”作为诊断ATLS的必要条件。以下是我们根据文献和经验总结出的ATLS诊断标准：⑴基础疾病：负荷巨大、生长迅速的肿瘤，尤其是淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病。⑵出现高钾血症（尤其在治疗中或治疗后）伴或不伴有以下代谢异常：ⅰ高尿酸血症；ⅱ氮质血症；ⅲ代谢性酸中毒；ⅳ高磷血症；ⅴ低钙血症；ⅵ高镁血症。⑶排除引起相应代谢紊乱的其它原因。

2.4治疗和预防

    ATLS是非常严重的代谢合并症，如果发现及时、治疗得当，没有继发其它的严重合并症如感染、DIC等，代谢紊乱的持续时间常在5－7天之内，因为细胞溶解的时间是有限的。但如果延误诊断或有其它合并症存在，则相当危险。本组6例ATLS虽经全力抢救，仍有3例死亡，死亡率高达50%，其原因除合并症外，还与预防措施不够及发现不及时有关，我们深感制定ATLS预防、诊断及治疗常规的重要性。故我们在大量文献基础上，总结经验教训，制定出ATLS的预防和治疗常规如下：   

 

 

 

 

 

 

 

 

 

—————————————————————————————————————

                     决定危险因素（肿瘤大小、组织病理学、肾功能）

 

 

高危组                                                      低危组

1  化疗前手术切除大块肿瘤                                   1观察临床体征

2         小剂量药物行诱导治疗使肿瘤逐渐消退                       2 常规电解质监测

3         肾功能受损者慎用经肾排泄药物或有肾毒性药物

4   每4-6小时监测电解质一次

5   别嘌呤醇 100-300mg/m2 /day 

6   保证尿量至3L/m2/day（化疗前48小时开始水化）

7   如有必要可用利尿剂（襻利尿剂或渗透性利尿剂）

8           转入急症监护病房（有争议）

 

 

 

 

 

    

                                  诊断为ATLS

1           转入急症监护病房监测血流动力学指标

2           加强水化，必要时用利尿剂

3           别嘌呤醇每日加至500mg/m2/day

4           给碳酸氢钠使尿PH值保持在7.1-7.5

(如果容量负荷过重，应用乙酰唑胺)

5           恢复血钙：葡萄糖酸钙或氯化钙

6           控制血钾：葡萄糖、胰岛素、碳酸氢钠、降钾树脂

7           控制血磷：口服结合剂

8           如果代谢紊乱持续存在，肾功能破坏和/或容量问题出现，开始透析

———————————————————————————————————————                    

           图1  ATLS的预防和治疗措施

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   

     DETERMINED RISK (TUMOR MASS, HISTOPATHOLOGY, RENAL FUNTION)

  

Assessed as Increased Risk Patient                                              Low Risk Patient

1.Reducing tumor mass by either pheresis (for leukemia)                             1.Observe for clinical symptoms

 or surgical debulking.                                                      2.Routine electrolytes as indicated

2.Using low doses of chemotherapy to reduce the high tumor

 burden gradually.

3.In patients with impaired renal function, the drugs which

excreted by the kidneys or having toxicity to the kidneys

 should be used cautiously.

4.Monitor electrolytes q.4o -6o

5.Allopurinol 100-300mg/m2/day

6.Increase urine output to 3 liters/m2/day (Hydration begins

 at 48hrs before the chemotherapy)

7.Diuretics ( loop or osmotic ) if necessary

8.? transfer to acute care unit

 

 

 

 

 

 

                                 Dx of Acute Tumor Lysis Syndrome

                                  1.Transfer to acute care setting and monitor hemodynamic parameters

                                   2. Increase hydration using diuretics as necessary

                                   3.Increase allopurinol up to 500mg/m2/day

                                   4.Na bicarb as sodium source to keep urine PH between 7.1-7.5

                          ( utilize acetazolomide if volume load a problem)

                         5.Replace calcium        

                         6.Maintain control of potassium acutely with insulin glucose and /or

                          Na bicarb and chronically with exchange resins

                         7.Control phosphate oral utilizing binders

                         8.If metabolic derangements persist, renal function deteriorate and/or

                          problem with volume status, begin dialysis procedures

                    图1  ATLS 的预防和治疗措施

                 Figure 1  The measures of prevention and treatment of ATLS  

 

 

 

 

 

 

                    

                                 参考文献

1．  Aviles A, Hande KR, Koduri PR,et al.Acute tumor lysis syndrome and alkali therapy.The   American Journal of Medicine,1995,98:417-418

2．  Cohen LF,  Balow JE, Magrath IT, et al.Acute tumor lysis syndrome: a review of  37  patients with  Burkitt's lymphoma. The American Journal of Medicine,1980,68:486-490

3．  Smith RE, Stoiber TR.Acute tumor lysis syndrome in prolymphocytic leukemia.The American Journal of Medicine ,1990,88:547-548

4．  Sparano J, Ramirez M,Wiernik PH.Increasing recognition of corticosteroid-induced tumor lysis syndrome in Non-Hodgkin's lymphoma.Cancer,1990,65:1072-1075

5．  Smith T.Tumor lysis syndrome after steroid therapy for anaphylaxis.South Medicine Journal 1988 ,81:415-416

6．  Dhingra K, Newcom S. Acute tumor lysis syndrome in non-Hodgkin lymphoma induced by             dexamethasone. American Journal of Hematology ,1988,29:115-116

7．  Andrzej MJ, James DH.Acute spontaneous tumor lysis syndrome .American Journal of Hematology,1994,47:129-131

8．  Stapleton FB, Strother DR, Roy III S,et al.Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage Burkitt lymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma.PEDIATRICS,1988,82:863-868

9．  Fleming DR, Doukas MA. Acute tumor lysis syndrome in hematologic malignancies. Leukemia and Lymphoma, 1992, 8:315-318