靶向治疗为儿童弥漫性高级别胶质瘤（胶质母细胞瘤）点亮希望

儿童型弥漫性高级别胶质瘤（WHO 4级）之前又称胶质母细胞，肿瘤起源于星形胶质细胞和少突胶质细胞，具有高度侵袭性，大多数患儿采用联合治疗方法，包括手术及术后辅助放化疗，但即使采用最大程度的治疗，该类肿瘤复发率仍很高，总生存期约为 1.5 年-2 年，5 年生存率为 5%，预后极差。

本例患儿为外院丘脑儿童型弥漫性高级别胶质瘤术后复发病例，患儿，女，8岁，就诊于我院我科。入院后予以完善术前评估，增强MR提示患儿左侧丘脑靠近脑室侧有复发的肿瘤性占位，丘脑属于大脑功能区，在大脑功能中发挥极其重要的作用，丘脑区域的肿瘤往往因术中及术后严重的功能损伤及危及生命的并发症成为手术禁区，无法做到肿瘤全切除，而丘脑区域的胶质母细胞瘤因上述因素的叠加预后极差，因此肿瘤部分切除活检+术后靶向治疗成为了最优的选择。我们采用术中导航下肿瘤部分切除方式取到肿瘤组织，并保留了丘脑的完整功能，术后检测发现存在γ-H2AX蛋白高表达，γ-H2AX阳性表达是DNA双链损伤的标志物，提示该病人可能对PARP抑制剂敏感，因此入组我们申请的γ-H2AX阳性表达的脑肿瘤运用PARP抑制剂的靶向治疗临床试验，注册号：ChiCTR2300076588。PARP 抑制剂主要针对聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)，它在碱基切除修复 (BER) 途径修复单链 DNA 断裂 (SSB) 中起着至关重要的作用。前期我们在PFA型室管膜瘤运用PARP抑制剂靶向治疗的临床试验中PARP抑制剂就体现出了优异的治疗效果和良好的耐受性，PARP抑制剂被证明是儿童脑肿瘤中一款极其优异的靶向药物。该临床试验的原理是：在 γ-H2AX 阳性的脑肿瘤中，存在高水平的磷酸化γ-H2AX，表明存在 DNA 双链断裂 (DSB) 和广泛的 DNA 损伤。PARP 抑制剂利用 γ-H2AX 阳性肿瘤中的这种 DNA 修复缺陷。当 PARP 被抑制时，SSB 的修复受损，导致未修复的 SSB 积累。尽管 SSB 通常通过 BER 途径修复，但它们在 PARP 抑制剂的持续存在下导致它们在 DNA 复制或转录过程中转化为更具杀伤力的 DSB。由于 γ-H2AX 阳性表达的肿瘤已经表现出大量 DSB，因此 DSB 的进一步积累对肿瘤细胞来说变得势不可挡，最终导致细胞死亡，值得一提的是 γ-H2AX 阳性表达广泛的存在儿童常见的脑肿瘤中如儿童弥漫性高级别胶质瘤（胶质母细胞瘤），脑干肿瘤DIPG，室管膜瘤，髓母细胞瘤，脉络从乳头状癌等。

经过十个疗程的靶向治疗，近期复查患儿丘脑区域占位消失，达到完全缓解。 这一病例的治疗成功，成为了丘脑恶性脑肿瘤治疗的一个希望，也让儿童型弥漫性高级别胶质瘤不再是不治之症，这将挽救一大批病人的生命，意义重大。同时基于新靶点 γ-H2AX开展的临床试验或将成为儿童脑肿瘤治疗的一个革命，开辟儿童脑肿瘤靶向治疗新纪元。

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