肺癌新的分子靶向药物研究进展

肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤，因为传统的化疗对非小细胞肺癌（NSCLC）效果有限，因此，迫切需要一些新的治疗方法。近年来分子靶向药物在肺癌方面取得一定成效，但由于价格昂贵，治疗方案也不成熟，有待深入研究。

分子靶向药物是在分子生物学、分子遗传学理论基础上出现的新药, 相对于传统化疗药物有很多优势, 形成了一门治疗肿瘤的新领域，主要包括细胞信号转导分子抑制剂、新生血管抑制剂、靶向端粒酶抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂等。北京中医药大学东直门医院呼吸科王洪武

攻击肺癌细胞的靶点有多方面, 目前研究较成熟的主要有肿瘤细胞表面的靶点, 如单克隆抗体针对细胞膜分化相关抗原、细胞信号转导分子如表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）及其受体上的酪氨酸激酶, 以及法尼基转移酶, 基质金属蛋白酶等[1]。

附表  肺癌新的分子靶向药物

药品名                            商品名                  作用靶点             

1.酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼片（Gefitinib）          易瑞沙（Iressa）            HER1/EGFR

厄罗替尼（Erlotinib）            他昔瓦（Tarceva）           HER1/EGFR  

拉帕替尼（Lapatinib）                                HER-2/EGFR双重抑制剂

2.新生血管抑制剂

贝伐单抗（Bevacizumab）        阿瓦斯丁（Avastin）          VEGF                       

西妥昔单抗（Cetuxmab）         爱必妥（Erbitux）            EGFR1        

泛尼特单抗（Panitumumab）      ABX-EGF                    EGFR1     

曲妥珠单抗（Trastuzumab）       赫赛汀（Herceptin）         EGFR2/Her-2/neu  

伊马替尼（Imatinib）            格列卫（Glivec）             CD117      

重组人血管内皮抑素（rh Endostatin）恩度(YH-16)               血管内皮素    

整合素拮抗剂（Vitaxin）                                      v整合素

基质金属蛋白酶抑制剂（Prinomastat）                       基质金属蛋白酶

内皮生长因子抑制剂(Thalidomide)    反应停                   内皮生长因子

法尼基转移酶抑制剂(Zarnestra)                               法尼基转移酶

3．维甲酸受体（RXR）抑制剂( Bexarotene)                      RXR

5．蛋白酶小体抑制剂(Bortezomib, Velcade )                      蛋白酶小体

6．环氧合酶2（Cox 2）抑制剂: 西乐葆（Celecoxib）              Cox 2

7．叶酸抑制剂: 培美曲塞二钠（Pemetrexed）阿莱慕塔®（Alimta）  叶酸  

一、酪氨酸激酶抑制剂

NSCLC中EGFR和HER2基因通常被扩增, 受体基因过表达(EGFR表达率40 %～80%，其中鳞癌为 85%, 腺癌和大细胞癌为65%, 而小细胞肺癌罕见EGFR表达)。20%～30%NSCLC患者HER2过表达。这种过表达与预后不良、转移率高和总生存期短相关, 对判断术后疾病复发的高危性有意义。

酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点是酪氨酸蛋白激酶（PTK），抑制细胞膜表面EGFR细胞内的众多酪氨酸激酶自磷酸化作用，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的发展，诱导其凋亡。酪氨酸激酶抑制剂主要有EGFR酪氨酸激酶抑制剂和 Bcr-Abl(一种下调肿瘤激酶 )酪氨酸激酶抑制剂两种。

1．EGFR 酪氨酸激酶抑制剂：目前，针对信号传导分子-蛋白激酶而设计的EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要有三种：吉非替尼、厄罗替尼和拉帕替尼。

（1）吉非替尼（Gefitinib），又称易瑞沙（Iressa）

吉非替尼是一种可以口服的苯胺喹唑啉类小分子化合物—EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。主要适用于治疗NSCLC和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌等。每日早餐后一小时口服250mg，可以达到治疗肿瘤的目的。增加剂量并不能提高疗效反而增加毒性。

据Ochs等在2004年ASCO会议报道,吉非替尼曾在全球开展慈善供药试验 (EAP),至2003年 7月有 21064例III/IV期化疗失败或无法耐受化疗的NSCLC患者服用吉非替尼,其中 9501例患者随访1年,20.1%的患者服药 6个月以上,全组患者中位生存期 5.3个月, 1 年生存率29.9%, 女性、亚洲人种、III期患者疗效较高。易瑞沙可单独用于铂类和紫杉醇类化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC，不推荐使用联合化疗方案。最常见不良事件为腹泻、皮疹、痤疮、皮肤干燥、恶心和呕吐。

临床试验显示，包括中国在内的东方人群接受易瑞沙™治疗的结果非常显著。一项关于易瑞沙™延长肺癌患者生存期的国际多中心临床试验（ISEL）的初步分析结果显示，参加试验的东方人群的存活期中位数延长了4个月，几乎是其他受试组的两倍。可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解。该结果再次证实了以往的临床研究结果，确证易瑞沙™治疗东方病人的有效性。许多学者发现EGFR突变的NSCLC肿瘤细胞对TKIs相当敏感。在EGFR中体细胞突变最常发生于腺癌、非吸烟者，亚洲人和女性。检测EGFR突变成为判断TKIs是否敏感的重要指标。但作为EGFR信号传导介质的K-ras突变， 则与TKIs抵抗有关[2]。继发突变是 methionine取代激酶区790位上的threonine(T790M)。肿瘤细胞T790M的变异可导致对易瑞沙耐药，药物的溢出和蛋白结合也可阻止易瑞沙与靶位的结合。在ISEL临床试验中，未显示出易瑞沙比安慰剂组能延长患者生存期，因此现FDA已不再批准易瑞沙用于西方国家NSCLC的治疗 [3]。

（2）厄罗替尼（Erlotinib)， 又称他昔瓦（TARCEVA™ ）

Erlotinib是一种1型EGFR /HER1酪氨酸激酶抑制剂，可口服，具有高效、高度特异的性质。Erlotinib为间二氮杂萘胺。适应于对至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移的NSCLC患者的治疗。

剂量和用法：TARCEVA推荐的每日剂量为150 mg，在饭前1小时或饭后2小时服用。直到病情进展或出现无法接受的不良反应才停药。

从另外两项临床试验TALENT（n=1172）和TRIBUTE (n = 1059)得出的结论是[3]：将TARCEVA与含铂化疗方案[卡铂＋泰素)或吉西他滨＋顺铂联合用于局部晚期或转移的NSCLC 患者的一线治疗没有临床受益。因此，不推荐这类联合方案。TARCEVA有可能取代IRESSA而成为治疗NSCLC的三线治疗药物[3]。

通过一组随机、双盲、安慰剂对照的临床研究评价TARCEVA的安全性及疗效[4]。受试人数为731人，均为局部晚期或转移的NSCLC患者（对至少一个化疗方案失败），按2:1随机分配到接受每日一次口服TARCEVA 150 mg或安慰剂（488名为TARCEVA组，243名为安慰剂组），直到病情进展或出现无法接受的毒性才停药。结果显示，Tarceva中位生存期6.7月(安慰剂组4.7月)，无进展生存期（PFS）9.9周，中位缓解时间34.3周，有效率(CR+PR) 8.9%（安慰剂<1%），1年生存率31.2%(安慰剂组21.5%)，均较安慰剂组明显提高。TARCEVA对患者肿块EGFR阳性者（有效率为11.6%）和不吸烟者效果更好。

.不良反应：接受TARCEVA治疗的患者最常见的不良反应是皮疹、腹泻、食欲减退和疲乏各。皮疹发生的中位时间是8天，腹泻发生的中位时间是12天。出现皮疹患者的生存期比未出现皮疹患者的生存期明显延长(p<0.0001)，表明皮疹可能是治疗有效的一个重要标志。

（3）拉帕替尼（Lapatinib）：为EGFR和HER-2双重抑制剂

Lapatinib是苯胺喹唑啉类衍生物，是一种口服的ErbB-1 (EGFR) 和ErbB-2 (HER-2) 的双重抑制剂, 其对肿瘤增殖和生存的信号传导的抑制作用强于单一受体抑制剂。

在I期临床试验中发现，Lapatinib有很好的耐受性，最常见的不良反应是1~2级的消化道反应。临床试验发现，对gefitinib耐药的NSCLC也部分疗效。

在另外一组63名晚期或转移性NSCLC进行了II期 随机临床试验中[5]，给予口服1500 mg/日（QD组）或500mg 2/日（BID组）。3级不良反应QD和BID组分别为腹泻(12%, 0%), 恶心(9%, 3%), 呕吐 (9%, 3%), 疲劳(3%, 3%), 呼吸困难(3%, 7%)和背痛(0%, 7%)。表明Lapatinib有很好的耐受性，副作用较轻。

剂量和用法：Lapatinib推荐的每日剂量为1250 mg，在饭前1小时或饭后2小时服用。

2．Ab1/Kit酪氨酸激酶抑制剂：

格列卫（ Glivec），又名甲磺酸伊马替尼（Imatinib）：选择性抑制少数相关的酪氨酸激酶，包括c-kit(CD117)、bcr-abl和PDGF受体。主要用于慢性粒细胞性白血病和胃肠间质瘤。

在一组II期临床试验中,29名c-kit阳性的SCLC随机分为两组,A组7例为以前治疗后进展<3个月的病人, B组22例为以前治疗后进展>3个月的病人。每组均给予Imatinib 400mg，2/日，28天一个周期。3级非血液性不良反应发生率为52%（主要为恶心，呕吐，呼吸困难，疲乏等）。两组MST分别为3.9和5.3个月，MTP分别为1和1.1个月。早期疾病进展率为29%, 早期死亡率为29%，患者拒绝率为42%。因此，Imatinib不适合c-kit表达阳性的 SCLC的治疗[6]。

二．新生血管抑制剂　

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成, 因此抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了非细胞毒性的新途径。

1．贝伐单抗(Bevacizumab, rhu MAb-VEGF) ，商品名阿瓦斯汀（Avastin）：是第一个重组的人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗, 能够结合并阻断 VEGF的作用, 从而发挥抗肿瘤活性。主要用于结直肠癌、乳腺癌、NSCLC和肾癌。

在一组随机、多中心II期临床试验中[7]，99名新近诊断的IIIB期 (伴有胸腔积液)和IV期或复发性NSCLC 随机接受卡铂/紫杉醇治疗，或卡铂/紫杉醇+ bevacizumab治疗，均为每3周一次。结果显示，Bevacizumab (15 mg/kg) +卡铂/紫杉醇组与单纯化疗组比较明显增加反应率（RR31.4% vs 18.8%) 和平均疾病进展时间（MPT） (7.4 vs 4.2 月) 。存活时间也有所增加（14.2 vs 13.2月）。不良反应主要有高血压、血栓形成、蛋白尿和鼻衄。资料显示，鳞癌患者应用贝伐单抗有发生肺出血的危险，因此目前只用于非鳞癌的NSCLC。

在另外一组I/II期临床试验中[8], 40例复发性IIIb/IV期NSCLC病人(其中女性21例, 30例腺癌, 9例不吸烟,22例化疗2个以上疗程)同时接受贝伐单抗+ 厄罗替尼。结果部分有效率（PR）20.0%，稳定（SD）65.0%，II期试验中位总生存时间（MOS）为12.6个月，TTP为6.2个月。最常见的不良反应是轻至中度红斑、腹泻和蛋白尿。

2．西妥昔(Cetuximab), 商品名爱必妥Erbitux：是针对EGFR1的单抗，2004年2月由美国FDA批准用于发生转移的结肠癌，还可用于NSCLC。

Cetuximab是含人类IgG1 恒定区的人鼠嵌合性单克隆抗体,与EGFR结合可使细胞周期停滞,增加细胞周期由G1 到S期的重要调节因子ｐ27的表达，促进肿瘤细胞凋亡，并通过下调VEGF等血管生成相关因子抑制肿瘤血管生成及转移。

Cetuximab与化疗合用具有协同作用。已证实Cetuximab与细胞毒性药物包括阿霉素、吉西他滨、顺铂、紫杉醇和拓扑替肯在广泛细胞系存在协同作用,并存在剂量依赖性，对NSCLC是安全、有效的。在以前的报道中[9]，Cetuximab联合化疗的有效率在29%～53%。与多西紫杉醇联合治疗化疗耐药或复发的晚期EGFR阳性NSCLC患者，有效率为28%。

Rosell报道［10］在既往未接受化疗的ⅢB／Ⅳ期HER1／EGFR阳性NSCLC患者中，一组单独给予顺铂80mg/m2 d1+长春瑞宾25mg/m2 d1、8，3周重复；另一组在顺铂／长春瑞宾（剂量同前）化疗前使用Cetuximab 400mg/m2 第1周，随后每周250mg/m2；共62名患者参加，使用Cetuximab组有效率59％，而单独化疗组有效率仅32％。

在一项前瞻性研究中[11], 对铂类耐药的NSCLC患者每三周给予75 mg/m2 多西紫杉醇同时给予cetuximab初始剂量 400 mg/m2 ,继之维持计量 250 mg/m2。结果显示，RR为28%（包括1例CR），SD为 66%。疗效相当满意。

Cetuximab能增强放疗作用：Cetuximab和放疗亦有协同作用, 其作用机制可能为增加放疗敏感期 (G1,G2~Ｓ)肿瘤细胞、阻断放射诱导的DNA修复, 减少VEGF的产生, 减轻放射性损伤。美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项前瞻性研究提示, 与传统治疗相比, 对于不能手术切除的Ⅲ期NSCLC患者, Cetuximab联合超分割加速放疗将中位生存期由 13个月提高到20个月[12]。

Cetuximab联合其他生物靶向治疗，也可达到更好地治疗效果。蛋白印迹法检测发现, Cetuximab联合Erlotinib较单药明显降低活化的EGFR表达水平, 降低活化的有丝分裂活性蛋白激酶 (MAPK) , 增加对EGFR磷酸化的抑制，可使诱导凋亡的程度增加 3～4倍, 说明两药联合有协同作用 。

进一步研究发现, EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIｓ)对EGFR单克隆抗体耐药的细胞系仍然有效, 其原因可能为EGFR下游信号传导不受Cetuximab影响, 而Gefitinib和Erlotinib仍能通过降低pMAPK和pakt的表达抑制EGFR下游信号, 结果表明, Cetuximab与Gefitinib、Erlotinib之间无交叉耐药[13], 故作用于EGFR不同分子结构域的抑制剂可以克服单一药物的局限性, 包括获得性耐药。

剂量及用法：推荐初始剂量为400mg/ m2（规格为100mg/50ml），滴注时间120分钟，滴速应控制在5ml/min以内。随后1周250mg，滴注时间不少于60分钟。使用前进行过敏试验。提前给予H1受体阻断剂。治疗终点为疾病进展或不能耐受的不良反应。

不良反应：主要Ⅲ或Ⅳ度毒副反应包括过敏、痤疮样皮疹、发热、乏力、恶心、肝酶升高等, 约 4%的患者出现Ⅲ或Ⅳ度过敏反应, 近11%的患者表现Ⅲ或Ⅳ度痤疮样皮疹。痤疮样皮疹是许多EGFR靶向治疗的特征性不良反应, 提示这部分患者的治疗效果可能好。

3．曲妥珠单抗（Trastuznmab），商品名赫赛汀（Herceptin）：是针对EGFR2（或称erbB2，Her-2）等的人鼠嵌合抗体，1998年FDA批准用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。

据报道[14]，10~19%的NSCLC中HER2过度表达，腺癌高达30%，鳞癌达18%, 大细胞癌达11%。

一项II期临床试验显示，吉西他滨/顺铂联合Herceptin治疗NSCLC, 患者HER2 3+ 或基因复制阳性者，RR和MTP均明显延长，而HER2阴性者则无多大受益[15]。

4．Panitumumab(ABX-EGF)是一个完全人源化的 IgG2单克隆抗体, 作用于EGFR。单药治疗结直肠癌（CRC）、NSCLC、肾癌、前列腺癌、胰腺癌和食管癌有效，特别适合于晚期CRC[16]。目前尚缺乏NSCLC的大规模临床试验。

5．反应停（Thalidomide）

反应停通过抑制TNF  和转化因子 B而抑制肿瘤新生血管形成。体外试验证实， 反应停具有剂量依赖性地增加过氧化体增殖活化受体gamma (PPARγ) 蛋白和过氧化体增殖反应成分活性。因此, 反应停治疗大细胞癌（LCC）降低了细胞核因子 B的活性，增加凋亡和降低血管生成蛋白的表达[17]。

34例晚期NSCLC(3/4期6/28)II临床试验接受卡铂和Irinotecan治疗的同时加上反应停。23例可评估的病人中，PR22%, SD52%， MPT 3.6月， 19例病人死亡，MST 7.3月。最常见的不良反应是粒细胞减少、疲乏和恶心/呕吐[18]。

在另外一项I/II期临床试验中， 14例晚期复发性NSCLC接受了多西紫杉醇和反应停治疗。RR 14.2 % (1CR,1PR)，SD 21.3%。TTP 11.5周，MST 3.4月。表明thalidomde（200 mg/day）结合docetaxel 75mg/m2 /3周是安全、有效地[19]。

6．法尼基转移酶抑制剂(Farnesyl Transferase Inhibitors , FTIs)

大约 30%的人类肿瘤与 RAS基因突变有关。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧, 其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步。法尼基转移酶抑制剂干扰 RAS蛋白的法尼基化修饰, 可使 RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制, 且对正常细胞无明显毒性。目前己经进入临床试验的有R115777(Zarnestra)、SCH-66336(Sarasar)、BMS-2 14662, L-778123等。

Zarnestra 和 L-778,123 作为FTIs能阻断 ras的信号传导，抑制细胞增殖和促进凋亡。在临床前试验中证实FTIs能抑制SCLC和NSCLC细胞生长。 在II期临床试验中，两药用于晚期初治的NSCLC和Zarnestra 用于复发的SCLC 均未达预期治疗效果，虽然Zarnestra治疗的少数病人中达SD。在后一组研究中发现>80%的病人法尼基转移酶有部分抑制,显示其一定的治疗效果。与其它靶向药物或化疗药结合应用的疗效正在进一步观察中[20]。

7．基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs): Prinomastat、BMS-275291

基质金属蛋白酶(MMPs)能降解细胞外蛋白，促进细胞生长、浸润、转移和血管形成。 在一组随机II期临床试验中，362名首次接受化疗的晚期NSCLC病人随机分为接受prinomastat 15 mg 或安慰剂，2/日。口服，联合吉西他滨+顺铂，结果显示两组RR、MTP和总生存率均为明显差别，证明prinomastat对NSCLC无明显作用[21]。

在另外的临床试验中, 也未观察到BMS-275291(广谱MMPIs)对NSCLC的疗效[22]。

病人在接受卡铂+紫杉醇治疗的同时，随机接受BMS-275291。774名患者BMS-275291组的OS，PFS和RR分别为8.6 月, 4.9月和25.8%，而安慰剂组分别为9.2 月, 5.3 月和33.7%。而BMS-275291组的不良反应较安慰剂组明显升高。

Marimastat 也是一种广谱MMPIs。在21例晚期NSCLC I期临床试验中，Marimastat 联合卡铂+紫杉醇治疗[23]，结果PR57%，SD 19%。

在一组前瞻性、随机临床试验中，532例SCLC (266例接受 marimastat 和266安慰剂)。局限期占52%，广泛期占48%。 MPT在marimastat组为 4.3个月（安慰剂组为4.4个月），MST在 marimastat 和安慰剂组分别为9.3月 和9.7月。marimastat 3~6个月后生活质量呈恶化趋势。表明SCLC化疗后应用marimastat 并不能改善生存期，对生存质量亦有负面影响[24]。

8．重组人血管内皮抑制素恩度(YH-16)

血管内皮抑制素能抑制肿瘤血管增殖、血管形成和肿瘤生长。国内学者通过多中心期III期双盲、对照、前瞻性临床试验进一步证实了恩度的临床有效性[26]。 共有493例病理组织学证实的IIIB和 IV 期NSCLC。A组为NP方案 + YH-16 (n=326); YH-16 7.5mg·m-2(d1-14), NVB 25mg·m-2(d1,8)以及DDP 30mg·m-2(d2，3，4)。21d为1周期，共2~3周期。B组NP (n=167)。结果在完成治疗486的晚期患者中, 化疗结合恩度组总反应率（ORR）、临床效益率和TTP分别为35.4%、73.3%和6.3个月，均较安慰剂组明显提高（分别为19.5%、64.0%和3.6个月。                                             

两组的不良反应相似，均为3/4粒细胞减少症（均为28%左右）。

三．维甲酸受体（RXR）抑制剂

目前已知维生素 A衍生物—维甲酸 (Retinoic Acid, RA)具有多种生物学作用, 这些作用通过其受体介导。与 RA结合的受体分为两大类, 一类为胞质 RA结合蛋白(CRABP), 与 RA的代谢及转运有关; 另一类为核受体, 是一种转录调节因子, 它们又分为两类, 即维甲酸受体(Retinoic Acid Receptor, RAR)和维甲类 X受体 (Retinoic X Receptor, RXR), RAR和 RXR又分为 α、 β和 γ三种亚型。新发现的 RXR越来越引起人们的关注。RXR是核提取物中的一种辅因子，RXR s受体作为转录因子能调节许多细胞分化有关的基因。 

Bexarotene：

Bexarotene与RXR结合，在动物模型中已经表现出抗细胞增殖活性，特别是鳞状细胞癌和支气管上皮来源的鳞状细胞癌。

在一组I/II期临床试验中[27]，Bexarotene结合顺铂和长春瑞宾治疗NSCLC。43例IIIb合并胸水或IV期病人，接受bexarotene 结合顺铂和长春瑞宾治疗。bexarotene 剂量从150 mg/m2 到 600 mg/m2。在第一阶段bexarotene 400 mg/m2时，8/ 43有明显反应。 28例患者中25%进入第二阶段，有效率是25%，平均存活时间是14个月。 随访1，2，3年存活率分别为61% ，32%和30%。最常见的3 ~4级不良反应是高血脂症、白细胞减少、腹泻、恶心、肺炎和呼吸困难。

四．蛋白酶小体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib)，商品名万珂（Velcade）

Velcade(Bortezomib) 是一种小分子的水溶性二肽硼酸化合物，属于第 2代蛋白酶小体抑制剂,能抑制26Ｓ蛋白体酶,促进细胞凋亡[28]。主要用于复发性和难治性多发性骨髓瘤患者。也有一组II期临床试验万珂单药作为NSCLC二线治疗方案。研究显示，Bortezomib 通过抑制NF- B使肿瘤细胞对化疗药更加敏感。 但两药是序贯治疗还是同时治疗才能更好地发挥作用，有待深入研究。

在一组23例早期治疗(先前接受 1 个化疗方案)的NSCLC[29], 用bortezomib 单药治疗（剂量1.3~1.5 mg/m2 ，3周一次）。结果显示，1例患者PR，9例SD，反应率10/23。5个病人4个周期后仍有反应。

一组随机II 期临床试验中[30]，比较了万珂1.3 mg/m2结合多西紫杉醇75 mg/m2 方案与单用万珂1.5mg/m2治疗晚期NSCLC。 两组的不良反应为恶心 (59% vs 35%), 疲劳(38% vs 48%), 腹泻 (38% vs 29%), 粒细胞减少症 (55% vs 3%)，联合治疗组明显高于单用组。中期资料显示，单用组(n = 29)的PR为10.3% ，而联合组(n = 31)为16%。证明单用万珂对NSCLC有一定的疗效，而联合化疗效果更好。

五． v integrins抑制剂Vitaxin

Vitaxin是一种人源化的 vß3 integrin单克隆抗体。在I期临床试验中，14例IV期肿瘤患者中，1例PR，7例SD。其中2例为NSCLC，1例无效，1例无法评价。表明该药在NSCLC中尚无法评定[31]。

六．以抗炎症为机制的抗肿瘤药

环氧合酶（Cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转化为前列腺素的限速酶，Cox-2参与了肿瘤发展的诸多的基本环节如细胞凋亡、肿瘤浸润、血管再生和转移等，成为肿瘤大小、淋巴结转移和预后的重要指标。

研究表明，Cox-2在肺癌组织中高表达。选择性Cox2抑制剂可以抑制肿瘤的生长和转移，并可提高放疗和化疗的效果。

在一项I/II期临床试验中[32]，49 名IIIB/IV患者一线给予顺铂/吉西他滨时结合应用Celecoxib。大多数患者收到了4个以上的周期的治疗。 绝大多数人有>50%的COX-2+肿瘤细胞。结果显示，Celecoxib 总生存率（OSR） 20.5%; 4个月的SD 43.2%。平均TTP 3+ months; 1年和2年生存率各为31.2% 和12.5%。

在另一项临床试验中[33]，西乐堡联合paclitaxel/carboplatin治疗手术前的NSCLC，CR可达17%。

在另外一项II临床试验中[34]，研究了gefitinib（250 mg，Qd）结合celecoxib（400 mg ，Bid） 治疗铂类耐药NSCLC。10例患者中PR 20%，SD 30%，证明两组联合对晚期NSCLC有效。
    七．阿莱慕塔®（Alimta®）—注射用培美曲塞二钠（Pemetrexed，Eli Lilly and Company）

    阿莱慕塔®为含有吡咯嘧啶核的抗叶酸抗肿瘤药物，七水合培美曲塞二钠的化学名称为

左旋谷氨酸，通过干扰对细胞复制至关重要的叶酸依赖的代谢途径而发挥作用。

在 NSCLC的II临床试验中[35]，ALIMTA用于一线化疗进展3个月后或一线化疗3个月内进展者，81 名病人参加两组队列研究，A组先前含铂方案，B组无铂方案。用法： ALIMTA 500 mg/m2 10分钟内滴完，21天一个疗程。 结果在79名可评价的病人中，反应率为8.9%，A、B两组分别为4.5% 和14.1% 。平均生存时间分别为6.4个月和4.0个月。6个月的存活率为48%。TTP为2个月。主要的不良反应是骨髓抑制，35%的病人有3/4级粒细胞减少症。

在一组NSCLC的III临床试验中[36]，采用单臂、对照、非双盲方法，研究571名复发性NSCLC随机分为ALIMTA®治疗组和多西紫杉醇治疗组。平均生存时间分别为 8.3 个月和7.9个月，两组无明显差别。反应率分别为 9.1%和8.8%，两组亦无明显差异，表明ALIMTA®单独治疗可达到与多烯紫杉醇相似的疗效。

两组单药、II期临床试验用于未治疗的NSCLC [37, 38]. 第一项研究中, 59名晚期病人接受pemetrexed ，500 mg/m2  21天一个疗程。ORR和平均生存时间（MST）分别为15.8% 和7.2个月。第二项研究中，33名早、中期病人接受pemetrexed ，600 mg/m2  21天一个疗程，ORR为23%，两组的毒性反应相似。 3/4级粒细胞减少症均为40%。

pemetrexed与顺铂、卡铂和吉西他滨结合治疗NSCLC取得更好的治疗效果。在两组II期临床试验中，67例病人接受pemetrexed+cisplatin [39,40]。两组的PR相似，均为45%,MST分别为9和11个月。50例接受pemetrexed +carboplatin [41]，PR为28%，MST为14个月，3/4粒细胞减少症为34%。应用pemetrexed前1~2周及治疗过程中需补充VitB12 和叶酸。 

60例晚期NSCLC（87%为IV期）给予吉西他滨结合pemetrexed，结果ORR 15.5%; SD 50.0%。总的平均生存时间（OS） 10.1 月, 1年和 2年生存率分别为42.6%和18.5%。PFS为5.0 月，平均反应持续时间3.3个月。表明两药结合有很好的耐受性，能明显延长1、2年生存率[42]。

参考文献

1．TJ Lynch , Adjei  AA., Bunn PA, et al. Novel Agents in the Treatment of Lung Cancer :Conference Summary Statement . Clin  Cancer Res   2004;10: 4199 S~4204 S

2．Jänne PA, Engelman JA, Johnson BE. Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment and Tumor Biology.  J Clin Oncol, 2005;23(14):3227~3234

3．Siegel-Lakhai WS , Beijnen JH , Schellens JHM. Current Knowledge and Future Directions of the Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors Erlotinib (Tarceva®) and Gefitinib (Iressa®). The Oncologist, 2005;10（8）：579~589

4． Johnson JR, Cohen M, Sridhara R. Approval Summary for Erlotinib for Treatment of Patients with Locally Advanced or Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer after Failure of at Least One Prior Chemotherapy Regimen . Clin Cancer Res  2005; 11:6414~6421

5．Ross HJ, Blumenschein GR, Dowlati A,et al. Preliminary safety results of a phase II trial comparing two schedules of lapatinib (GW572016) as first line therapy for advanced or metastatic non-small cell lung cancer . J Clin Oncol  2005: 23(16S): 7099

6．Dy GK, Miller AA, Mandrekar SJ,et al.A phase II trial of imatinib (ST1571) in patients with c-kit expressing relapsed small-cell lung cancer: a CALGB and NCCTG study. Ann Oncol  2005 16(11):1811~1816

 7．Johnson DH,Fehrenbacher L, Novotny WF,et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone inpreviously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol  2004;22(11):2184~2191

8．Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E，et al.Phase I/II Trial Evaluating the Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Monoclonal Antibody Bevacizumab in Combination With the HER-1/Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor Erlotinib for Patients With Recurrent Non–Small-Cell Lung Cancer. J  Clin Oncol , 2005;23(11):2544~2555

9．Govindan R. Cetuximab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res  2004; 10: 4241S~4244S

10．Rosell R, Daniel C, Ramlau R,et al.Randomized phase II study of cetuximab in combination with cisplatin (C) and vinorelbine (V) vs. CV alone in the first-line treatment of patients (pts) with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol  2004;22(14S): 7012

11.Kim ES, Mauer AM, Tran HT, et al. A phase II study of cetuximab, an epidermal growth factor receptor (EGFR) blocking antibody, in combination with docetaxel in chemotherapy refractory/resistant patients with advanced non-small cell lung cancer: Final report . Proc Am Soc Clin Oncol, 22: 642 2003

12．Belani CP，Wang W, Johnson DH, et al。Induction chemotherapy followed by standard thoracic radiotherapy vs hyperfractionated accelerated radiotherapy for patients with unresectable stageⅢA ＆Ｂ non small cell lung cancer：Phase Ⅲ studys of the Eastern Cooperative Oncology Group。Proc Am Soc Clin Oncol  2003；22：622

13、Huang S, Armstrong EA, Benavente S, et al. Dual agent molecular targeting of the epidermal frow factor receptor (EGFR):combining anti EGFR antibody with tyrosine kinase inhibitos. Cancer Res 2004;64:5355

14．Heinmöller  P, Gross C, Beyser K，et al. HER2 Status in Non-Small Cell Lung Cancer Results from Patient Screening for Enrollment to a Phase II Study of Herceptin。Clin Cancer Res . 2003; 9: 5238~5243

15．Gatzemeier U., Groth G., Hirsh V., Butts C., Van Zandwijk N., Shepherd F., Langer B., Rosso R. A randomised phase II study of gemcitabine/cisplatin alone and herceptin in patients with HER2-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). ECCO, 2001；11: 173

16．Weiner LM, Belldegrun A, Rowinsky E，et al. Updated results from a dose and schedule study of Panitumumab (ABX-EGF) monotherapy, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol, 2005 ; 23(16S): 3059

17．DeCicco KL, Tanaka T, Andreola F，et al. The effect of thalidomide on non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines: possible involvement in the PPAR pathway. Carcinogenesis  2004 25(10):1805~1812

18．Miller AA, Case D, Atkins J,et al. Phase II study of carboplatin, irinotecan, and thalidomide in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J  Clin Oncol, 2004 ;22(14S): 7132

19．Seidler CW, Rooney J, Kodali D，et al. A phase I-II tri of docetaxel and daily thalidomide in patients with previously treated recurrent non-small cell lung cancer J  Clin  Oncol , 2004；22（14S）: 7281
    20. Heymach JV, Johnson DH, Khuri FR, et al. Phase II study of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in patients with sensitive relapse small cell lung cancer. Ann Oncol  2004; 15:1187~1193

21． Bissett D, O’Byrne KJ, von Pawel J, et al.Phase III Study of Matrix Metalloproteinase Inhibitor Prinomastat in Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol , 2005; 23(4):842~849

22．Rizvi NA, Humphrey JS,  Ness EA, et al. A Phase I Study of Oral BMS-275291, a Novel Nonhydroxamate Sheddase-Sparing Matrix Metalloproteinase Inhibitor, in Patients with Advanced or Metastatic Cancer . Clin Cancer Res    2004;10: 1963~1970

23．JR Goffin, Anderson IC, Supko JG, et al. Phase I Trial of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat Combined with Carboplatin and Paclitaxel in Patients with Advanced Non–Small Cell Lung Cancer.  Clin Cancer Res  2005; 11:3417~3424

24. Shepherd FA, Giaccone G, Seymour L, et al Prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of marimastat after response to first-line chemotherapy in patients with small-cell lung cancer: a trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group and the European Organization for Research and Treatment of Cancer. J. Clin. Oncol., 2002；20: 4434~4439

25.Bissett D, O’Byrne K, von Pawel J, et al Phase III study of the matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat in combination with gemcitabine and cisplatin in non-small cell lung cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 21: 296a 2002

26． Sun Y, Wang J, Liu Y, et al。 Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients 。J Clin Oncol  2005 ；23（16S）: 7138

27．Khuri FR, Rigas JR, Figlin RA, et al. Multi-Institutional Phase I/II Trial of Oral Bexarotene in Combination With Cisplatin and Vinorelbine in Previously Untreated Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol  2001; 19(10): 2626~2637

28．Burger AM，Seth AK.The ubiquitin mediated protein degradation pathway in cancer: therapeutic implications.Eur J Cancer  2004;40:2217

29.Stevenson JP, Nho CW, Johnson SW et al. Effects of bortezomib (PS-341) on NF- B activation in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients: a phase II/pharmacodynamic trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:649a.

30.Fanucchi MP, Belt RJ, Fossella FV et al. Phase (ph) 2 study of bortezomib ± docetaxel in previously treated patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:640a

31．Gutheil JC, Campbell TN, Pierce PR, et al. Targeted antiangiogenic therapy for cancer using Vitaxin: a humanized monoclonal antibody to the integrin alphavbeta3. Clin Cancer Res 2000;6:3056~3061

32．Burton JD, El-Sayah D, Cherry M. Results of a phase I/II trial of carboplatin/gemcitabine plus celecoxib for first-line treatment of stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC). J  Clin Oncol, 2005;23(16S): 7250

33．Dubinett SM, Sharma, S, Huang, M, et al Cyclooxygenase-2 in lung cancer. Dannenberg, AJ DuBois, RN eds. COX-2: a new target for cancer prevention and treatment 2003,138-162 Karger. New York, NY

34．Gadgeel SM, Shehadeh NJ, Ruckdeschel JC. Gefitinib and celecoxib in patients with platinum refractory non-small cell lung cancer (NSCLC)。J  Clin Oncol , 2004；22（14S）: 7094

35．Smit EF, Mattson K, von Pawel J,et al。ALIMTA® (pemetrexed disodium) as second-line treatment of non-small-cell lung cancer: a phase II study。 Ann Oncol 2003；14:455-460

36．Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1589–1597

37.Clarke SJ, Abratt R, Goedhals L et al. Phase II trial of pemetrexed disodium (ALIMTA, LY231514) in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2002;13:737~741

38.Rusthoven JJ, Eisenhauer E, Butts C et al. Multitargeted antifolate LY231514 as first-line chemotherapy for patients with advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1999;17:1194~1199

39.Shepherd FA, Dancey J, Arnold A et al. Phase II study of pemetrexed disodium, a multitargeted antifolate, and cisplatin as first-line therapy in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma: a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Cancer 2001;92:595~600

40.Manegold C, Gatzemeier U, von Pawel J et al. Front-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with MTA (LY231514, pemetrexed disodium, ALIMTA) and cisplatin: a multicenter phase II trial. Ann Oncol 2000;11:435~440

41．Koshy S, Herbst RS, Obasaju CK et al. A phase II trial of pemetrexed (P) plus carboplatin (C) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:631a

42.Monnerat C, Le Chevalier T, Kelly K et al. Phase II study of pemetrexed-gemcitabine combination in patients with advanced-stage non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2004;10:5439~5446